Indicação e uso


A imiglucerase é indicada para uso como terapia de reposição enzimática (TRE) de longo prazo em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Gaucher, que produz uma ou mais das seguintes condições: anemia, trombocitopenia, alterações ósseas, hepatomegalia e/ou esplenomegalia.1

Efeitos em parâmetros ósseos


Um estudo prospectivo, não randomizado e aberto de 48 meses avaliou o efeito de imiglucerase 60 U/kg a cada 2 semanas nos parâmetros ósseos, incluindo dor óssea, crise óssea e medições de densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do fêmur, em pacientes virgens de tratamento com doença de Gaucher tipo 1.2
Com o tratamento, os marcadores bioquímicos de formação óssea aumentaram, enquanto os marcadores de reabsorção óssea diminuíram. Foi observada melhora constante da DMO da coluna e do colo do fêmur, medida por meio da absorciometria de raios-X de dupla energia. O Z-escore médio para a coluna aumentou de −0,72 ± 1,302 no basal para níveis quase normais (−0,09 ± 1,503) no mês 48 (p = 0,042) e, para o colo do fêmur, de −0,59 ± 1,352 para −0,17 ± 1,206 (p = 0,035) no mês 36 (Figura 1).2
 
Figura 1. Melhora no Z-score da densitometria mineral óssea avaliada por DXA ao longo do tratamento com imiglucerase. (Adaptada de Sims KB, et al. Clin Genet.  2008;73(5):430-440)2

Melhoras substanciais foram observadas na dor óssea, crises ósseas e densidade mineral óssea. No início do estudo, 39% (13/33) dos pacientes tinham história de crise óssea e, desses, 85% (11/13) não tiveram crise durante 48 meses de tratamento com imiglucerase. Sendo que 94% (30/32) dos pacientes ficaram livres de crises ósseas em 12 meses de tratamento (Figura 2).2
Figura 2. Porcentagem de pacientes que sofreram de dor óssea ao longo do tempo de tratamento. (Adaptada de Sims KB, et al. Clin Genet.  2008;73(5):430-440)2
 

Em outra análise observacional e retrospectiva oriunda do Registro do International Collaborative Gaucher Group (ICGG), os dados sobre a densitometria mineral óssea (DMO) de 342 pacientes em terapia de reposição enzimática (TRE) e 160 não tratados foram analisados. Os pacientes em tratamento com imiglucerase mostraram melhora significativa na DMO ao longo de 8 anos com aumento dose-dependente no Z-escore da coluna lombar (P < 0,001) (Figura 3).3


A dosagem de 60 U/kg de imiglucerase a cada 2 semanas levou à quase normalização da DMO após 8 anos (inclinação = +0,132 unidades no Z-escore por ano, P<0,001). Doses mais baixas, de 15 e 30 U/kg, a cada 2 semanas também mostraram melhora na DMO, embora a quase normalização não tenha sido alcançada nesses pacientes. O risco estimado de osteoporose nessa população de doença de Gaucher, se não tratada, variou de aproximadamente 10 a 30% nas mulheres e 10% a 25% nos homens.3

Figura 3. Progressão do Z-score na DMO da coluna lombar de pacientes durante 8 anos de tratamento com imiglucerase. DMO: densitometria mineral óssea. (Adaptada de Wenstrup RJ, et al, J Bone Miner Res. 2007;22(1):119-26)3

Em outra análise retrospectiva, foram avaliados dados de pacientes com crises ósseas e/ou dor óssea durante 1 ano antes e 3 anos após o início do tratamento com imiglucerase. Crises ósseas foram relatadas em 17% dos pacientes durante o ano anterior ao início da TRE. As frequências de crises ósseas diminuíram para 5%, <1% e 3% por 1, 2 e 3 anos, respectivamente, após o início do tratamento (P<0,0001) (Figura 4). Dor óssea foi relatada em 49% dos pacientes no ano anterior ao tratamento e diminuiu para 30% no primeiro ano, 29% no segundo e 30% no terceiro ano de TRE (P < 0,0001). Assim, concluiu-se que a TRE está associada à redução da crise óssea e da dor óssea em pacientes com doença de Gaucher tipo 1 (Figura 4).4
 
Figura 4. Efeito do tratamento com imiglucerase na dor e crises ósseas em 244 e 219 pacientes respectivamente, ao longo de 3 anos. a- Reduções percentuais indicadas representam a redução relativa dos parâmetros esqueléticos especificados da baseline e não se referem à redução do risco absoluto desses parâmetros. (Adaptada de Charrow et al, Clin Genet, 2007;71(3):205-211)4

Segundo dados do Registro do ICGG, após 10 anos de TRE, tanto pacientes esplenectomizados quanto não esplenectomizados mostraram melhora significativa (P<0,05) nas crises ósseas e outros parâmetros (Figura 5).5

Figura 5. Melhora na dor óssea e crises ósseas após 10 anos de TRE. b- As reduções percentuais indicadas representam a redução relativa dos parâmetros esqueléticos especificados da baseline e não se referem à redução do risco absoluto desses parâmetros. (Adaptado de Weinreb NJ. J Inherit Metab Dis. 2013;36(3):543-553)5


A necrose avascular (NAV) é uma das principais complicações irreversíveis da doença de Gaucher tipo 1 e pode levar à incapacidade funcional. Mesmo após o desaparecimento dos sintomas agudos, os pacientes sofrem lesões crônicas nas articulações, dor e imobilidade progressiva. Segundo dados do Registro do ICGG, a incidência de NAV foi de:6

  • 13,8 por 1000 pessoas-ano nos pacientes recebendo TRE (em geral);
  • 8,1 por 1000 pessoas-ano entre os pacientes que iniciaram a TRE até 2 anos do diagnóstico;
  • 16,6 por 1000 pessoas-ano entre os que iniciaram TRE 2 anos após o diagnóstico (Figura 6).
Além disso, um maior risco de NAV foi observado entre os pacientes que já haviam sido submetidos a esplenectomia.6
Figura 6. Incidência de necrose avascular entre pacientes com doença de Gaucher que iniciaram TRE em até 2 anos do diagnóstico e entre aqueles que iniciaram a TRE após 2 anos. (Adaptado de Mistry PK, Br J Haematol. 2009;147(4):561-570)6

A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) pode estar diminuída em pacientes com doença de Gaucher tipo 1 devido às manifestações clínicas debilitantes dessa doença crônica.7


Em 2007, Weinreb et al, em um estudo de coorte única, prospectivo e aberto, investigaram o impacto do tratamento com imiglucerase na qualidade de vida de pacientes com doença de Gaucher tipo 1 e envolvimento ósseo. Neste estudo, 32 pacientes com doença de Gaucher tipo 1 não tratados previamente e que apresentavam manifestações esqueléticas, como: dor óssea, infartos medulares, necrose avascular e lesões líticas, receberam imiglucerase quinzenal (até 60 U/kg). A forma curta do questionário de estado de saúde-36 (SF-36) foi aplicada em intervalos regulares para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde.7


A imiglucerase foi considerada útil na normalização dos escores de qualidade de vida relacionada à saúde dentro de 2 anos de terapia. Além disso, os aumentos na pontuação foram mantidos até o quarto ano (Figura 7).7

Figura 7. Comparação entre as pontuações do SF-36 de pacientes com doença de Gaucher tipo 1 e da população geral dos EUA de 1998. As barras representam as pontuações da população do estudo e as linhas indicam os dados normativos de 1998 da população dos EUA de referência. (Adaptada de Weinreb et al, Clin Genet, 2007;71(6):576-88)7

 

Análise de osteopenia do Gaucher Registry

 

A análise de osteopenia do Gaucher Registry incluiu todos os pacientes com doença de Gaucher tipo 1 e idades entre 5 e 50 anos tratados com imiglucerase para os quais dados de densidade medular óssea (DMO) da coluna lombar (avaliados por DXA – absorciometria por raios-X com dupla energia) estavam disponíveis. A figura 8 mostra os modelos de regressão para os Z-escores de DXA após o início da terapia com imiglucerase para pacientes com Z-escores de linha de base menores que -1. Entre as crianças (n=19), os Z-escores médios de DXA melhoraram de -1,38 (IC 95%: -1,73 a -1,03) no início de tratamento para -0,73 (IC 95%: -1,25 a -0,21) ao longo de 8 a 9 anos de terapia com imiglucerase. Em adolescentes (n=23), os Z-escores médios basais de -2,16 (IC 95%: -2,53 a -1,79) aumentaram para -1,13 (IC 95%: -1,78 a -0,49) após 10 anos de terapia. Entre adultos jovens (n=30) após 10 anos de tratamento com imiglucerase, os Z-escores médios basais de -1,95 (IC95% -2,26 a -1,64) aumentaram para −0,67 (IC 95%: -1,09 a -0,26). Os Z-escores para adultos mais velhos (n=68), embora tenham melhorado, apresentaram menor mudança, de -1,82 (IC 95%: -2,00 a -1,63) no início do estudo para -1,30 (IC 95%: -1,57 a -1,04) após 10 anos de terapia com imiglucerase.8

Figura 8. Z-escores da DMO avaliada por absorciometria por raios-X com dupla energia (DXA) de pacientes com doença de Gaucher tipo 1 com 2 ou mais medições durante o tratamento com imiglucerase®. a-Pacientes receberam alglucerase ou imiglucerase inicialmente e continuaram o tratamento com imiglucerase a longo prazo. DMO: densitometria mineral óssea. (Adaptado de Mistry PK et al. Blood Cells Mol Dis. 2011. 46(1):66-72)8


Assim, pode-se observar que a osteopenia se desenvolve no início da vida, durante o curso natural da doença de Gaucher tipo 1. Além disso, o tratamento com imiglucerase melhora a osteopenia em todas as faixas etárias, e o efeito parece ser maior em pacientes mais jovens.8


Estudo ósseo de 26 meses


Num estudo que avaliou o padrão de doença óssea e sua resposta à TRE com imiglucerase em 22 crianças egípcias com doença de Gaucher tipo 1 e tipo 3, o tratamento reduziu ou eliminou a dor óssea e melhorou lesões ósseas nas crianças dentro de 26 meses.9

Conclusão

Mini-Bula CEREZYME®

CEREZYME® (imiglucerase) - 400 U pó liofilizado para solução injetável – USO ADULTO E PEDIÁTRICO. Indicações: CEREZYME® é indicado para terapia de reposição enzimática de longo prazo em pacientes pediátricos ou adultos com diagnóstico confirmado de doença de Gaucher, que produz uma ou mais das seguintes condições: anemia, trombocitopenia, distúrbios ósseos, hepatomegalia e / ou esplenomegalia. Contraindicações: CEREZYME® é contraindicado para pacientes que já demonstraram hipersensibilidade grave (reação anafilática) à imiglucerase ou a qualquer um dos componentes do medicamento. Advertências e precauções: Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com CEREZYME® testados até o momento desenvolveram anticorpos IgG durante o primeiro ano de tratamento. O aparecimento de anticorpos IgG ocorreu, na maioria dos casos, dentro dos seis primeiros meses e, muito raramente, após 12 meses. Pacientes com a presença de anticorpos contra o CEREZYME® correm risco maior de apresentar reação de hipersensibilidade. Reações anafilactoides foram relatadas em menos de 1% dos pacientes e, nesses casos, a continuação do tratamento deve ser conduzida com cautela. A maioria desses pacientes continuou com sucesso o tratamento após a redução da velocidade de infusão e do pré-tratamento com anti-histamínicos e / ou corticoides. A terapia com CEREZYME® deve ser conduzida por médicos experientes no tratamento de pacientes com doença de Gaucher. Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Pacientes idosos: Não se sabe se CEREZYME® age exatamente da mesma forma em idosos e adultos jovens. O médico deverá observar cuidadosamente os efeitos do medicamento nesses pacientes. Pacientes pediátricos: A eficácia e a segurança de CEREZYME® foram estabelecidas em pacientes com idade entre 2 e 16 anos. O uso do produto nessa faixa etária é respaldado pela evidência de estudos clínicos adequados e bem controlados de CEREZYME® e Ceredase™ (alglucerase) em pacientes pediátricos e adultos e em dados adicionais da literatura e da experiência pós-comercialização de longo prazo. CEREZYME® foi administrado em pacientes com menos de dois anos de idade, mas a eficácia e a segurança em pacientes nessa faixa etária não foram estabelecidas. Interações medicamentosas: CEREZYME® pode ser administrado mesmo após o paciente ter se alimentado. Não é aconselhável ingestão de bebidas alcoólicas no dia da infusão. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa e interação com plantas medicinais. Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e nicotina). Não foram realizados estudos formais de interação medicamento exame laboratorial e não laboratorial. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentos-doenças. Posologia e modo de usar: No dia de uso, após determinada a quantidade correta de CEREZYME® a ser administrada ao paciente, cada frasco-ampola de CEREZYME® deve ser reconstituído adequadamente com água para injeção, USP. Após reconstituição, a concentração do produto é de 40 U/mL. CEREZYME® reconstituído deve ser inspecionado visualmente antes do uso. Sendo uma solução proteica, uma leve floculação (descrita como fibras finas translúcidas) ocorre ocasionalmente após diluição. A solução diluída pode ser filtrada por meio de filtro de linha de 0,2 μm durante a administração. Qualquer frasco-ampola que apresente partículas opacas ou alteração da coloração não deve ser utilizado. Como CEREZYME® não contém substâncias conservantes, após reconstituição, os frascos-ampola devem ser prontamente diluídos com cloreto de sódio 0,9% para injeção, USP, e não devem ser guardados para uso posterior. Caso não seja possível, depois de aberto e reconstituído com água para injeção, USP, CEREZYME® permanece estável por até 12 horas em refrigerador, sob temperatura entre 2 °C e 8 °C. Diluição do produto CEREZYME reconstituído Diluição do produto CEREZYME® constituído: Retirar um volume de 10,0 mL do frasco-ampola de 400 U e, imediatamente, diluir com solução de cloreto de sódio 0,9% para injeção, USP, a um volume final de 100 mL a 200 mL, conforme a dose calculada a ser administrada ao paciente. CEREZYME é administrado por infusão intravenosa durante 1 a 2 horas. Técnicas de assepsia devem ser seguidas no procedimento de diluição. Posologia: CEREZYME® é administrado por infusão intravenosa durante uma a duas horas. A posologia deve ser individualizada para cada paciente e pode variar de 2,5 U/kg de peso corporal três vezes por semana até 60 U/kg a cada duas semanas. O esquema de 60 U/kg a cada duas semanas corresponde à posologia utilizada na maioria dos dados disponíveis. A gravidade da doença pode indicar que o tratamento deve ser iniciado com dose mais alta ou frequência maior de administração. Ajuste de dose deve ser feito em bases individuais, podendo aumentar ou diminuir, dependendo do sucesso terapêutico obtido, determinado pela avaliação rotineira completa das manifestações clínicas do paciente. A toxicidade relativamente baixa de CEREZYME® combinada com a evolução da resposta por longos períodos de tempo permitem que pequenos ajustes de posologia sejam feitos para evitar perdas com descarte de frascos parcialmente utilizados. Assim, a dosagem administrada nas infusões pode ser ligeiramente aumentada ou diminuída, visando utilizar cada frasco-ampola na totalidade, desde que a dose mensal não seja alterada. Doses de até 240 U/kg a cada duas semanas foram utilizadas em pacientes. Reações adversas: Experiência adquirida em pacientes tratados com CEREZYME® revelou que aproximadamente 13,8% dos pacientes apresentaram eventos adversos considerados relacionados à administração da droga e que ocorreram com aumento de frequência. Reações comuns: dispneia*, tosse*, reações de hipersensibilidade, urticaria/angioedema*, prurido* e exantema*. Reações incomuns: tontura, cefaleia, taquicardia*, cianose*, rubor*, hipotensão*, vomito, náusea, dor abdominal, diarreia, dor nas costas*, desconforto, ardor, edema ou abscessos estéreis no local da infusão, desconforto torácico*, febre, calafrio e fadiga. Reações raras: reações anafilactóides. Superdose: Doses de até 240 U/kg a cada duas semanas foram utilizadas em pacientes e, nesses casos, não foram relatados sinais de toxicidade. Não existem relatos espontâneos ou clínicos de superdose. Em caso de superdose acidental ou intencional, deve-se monitorar o paciente e adotar medidas de suporte adequadas às possíveis reações adversas. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS: 1.8326.0345. Revisado em 10/06/2019.

 

Para maiores informações antes de sua prescrição, favor ler bula completa do produto”. "SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO”.