A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença genética rara, caracterizada como erro inato do metabolismo do lisossomo.1 Tendo o padrão de herança autossômica recessiva, é causada pela atividade deficiente de alfa-L-iduronidase (IDUA), enzima codificada pelo gene IDUA.1 A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) sulfato de heparano e sulfato de dermatano.1 Na MPS I ocorre o acúmulo desses GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento de sua excreção na urina.1,2 Como consequência, os pacientes apresentam comprometimento do sistema respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço) e cardiovascular, entre outros.1,2


A MPS I está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo:1,2


a) Forma grave (síndrome de Hurler): os pacientes costumam receber diagnóstico até os 2 anos de idade e apresentar atraso de desenvolvimento cognitivo aparente entre 14 e 24 meses.1 A maioria das crianças apresenta história de infecção de vias aéreas e otite média recorrente.1 É o fenótipo mais grave da MPS I, que envolve ainda características faciais grosseiras, hepatoesplenomegalia, valvulopatia, opacificação de córnea, hidrocefalia e manifestações musculoesqueléticas, como rigidez, contraturas e disostose múltipla.1 O óbito ocorre geralmente durante a primeira década de vida por insuficiência cardíaca ou respiratória.1

b) Forma intermediária ou moderada (síndrome de Hurler-Scheie): esses pacientes costumam apresentar evidência clínica da doença entre 3 e 8 anos de idade.1 A baixa estatura final é relevante, a inteligência geralmente é normal e a sobrevivência até a idade adulta é comum.1,3

c) Forma atenuada (síndrome de Scheie): os sintomas desses pacientes costumam iniciar-se entre 5 e 15 anos de idade e progridem de forma lenta.1 O curso clínico é dominado por problemas ortopédicos e contraturas articulares.1

 

Sabemos, contudo, que o quadro clínico se sobrepõe entre si, em vários casos, como um espectro contínuo da mesma doença.1

 

O diagnóstico de MPS I parte de suspeita clínica, dosagem quantitativa e eletroforese de GAGs na urina, além de medida da atividade enzimática da IDUA em fibroblastos, leucócitos e sangue impregnado em papel-filtro.1,4 A análise genética molecular é complementar ao diagnóstico bioquímico.1,4


Caso clínico de MPS I

  • Suspeita de diagnóstico com 1 ano e 2 meses de idade.
  • Diagnóstico estabelecido com 1 ano e 4 meses de idade.
  • Encaminhamento para avaliação genética com 1 ano e 6 meses de idade.
  • Início de terapia de reposição enzimática com 1 ano e 7 meses de idade. (Figura 1)
História médica: ao nascimento, a mãe percebeu aspecto facial diferente. Devido à fotofobia, a paciente foi levada ao oftalmologista para avaliação, sem alterações detectadas. Com 13 meses apresentou infecção de vias aéreas e, em consulta com pediatra, observaram-se sopro cardíaco e macrocrania. A investigação complementar mostrou prolapso de válvula mitral no ecocardiograma e hidrocefalia na tomografia de crânio. A paciente foi submetida a colocação de derivação ventriculoperitoneal (DVP). Com base nos sinais clínicos, houve suspeita de MPS.

História gestacional: gestação sem intercorrências nem fatores de risco. A paciente nasceu de parto normal, com 38 semanas, sem intercorrências. PN: 3.365 g; escala de Apgar: 8/9; comprimento: 48,5 cm; PC: 31,5 cm. Triagem auditiva inicialmente alterada, teste de triagem neonatal (seis condições): normal.

História familiar: segunda filha de uma prole de dois de um casal hígido e não consanguíneo sem histórico familiar de doenças genéticas.

DNPM: sustento cefálico aos 2 meses, sentou-se sem apoio aos 4 meses, iniciou caminhada com apoio com 1 ano e caminhada sem apoio com 1 ano e 8 meses. Palavras aos 2 anos.

Ao exame físico com 1 ano e 5 meses


Peso e comprimento: do p50 a 75; PC: acima do p97. Paciente ativa, sustento cefálico completo, senta-se e fica de pé sem apoio. Fenótipo característico: cabelos grossos, fronte proeminente, proeminência de sutura metópica, sinófris, sobrancelhas grossas e retas, raiz e ponte nasal baixas. Hipertricose, presença de giba toracolombar, abdome globoso, hérnia umbilical. Restrição articular discreta para extensão de cotovelos e joelhos. (Figura 2)

Investigação realizada


1. Triagem urinária de mucopolissacaridose: 
a) Eletroforese de glicosaminoglicanos em amostra de urina: presença de sulfato de dermatano e sulfato de heparano.
b) Dosagem quantitativa de GAGs na urina: 431 µg/mg creatinina. 
2. Atividade alfa-L-iduronidase: 2,1 nmol/h/mg de proteína (em leucócitos). 
3. Sequenciamento do gene IDUA: heterozigose composta nas variantes c.1205G>A (p.Trp402Ter) e c.623G>A (p.Gly208Asp). 

Investigação associada ao diagnóstico de MPS I 


1) Ecocardiograma com Doppler: prolapso de valva mitral, folheto posterior, regurgitação mitral de grau moderado a importante, aumento do diâmetro das câmaras esquerdas. 
2) RMN de crânio (com 16 meses): presença de coleção extra-axial com características de hematoma subdural localizada na região frontotemporoparietal D, com espessura de até 1 cm. A coleção tem efeito de massa, determinando discreta compressão sobre o ventrículo lateral e mínimo desvio da linha média para a esquerda. Não há sinais de hidrocefalia. Cateter de derivação ventricular com extremidade no interior do VLD. Prováveis espações periventriculares ectásicos em ambos os hemisférios. Importante realce paquimeníngeo sugestivo de hiperdrenagem. 
3) RMN de coluna cervical, torácica e lombossacra (com 16 meses): normal. 
4) Potencial evocado auditivo de tronco (com 16 meses): hipoacusia bilateral. 
5) Polissonografia (com 19 meses): transtorno respiratório obstrutivo de grau grave (índice de apneia e hipopneia [IAH]: 13 eventos/hora de sono). 

Tratamento da MPS I


A laronidase, IDUA recombinante, é uma enzima produzida em células de ovário de hamster chinês (células de Chinese hamster ovary, CHO).1 Trata-se do único fármaco disponível para tratamento específico da MPS I.1 A laronidase foi considerada segura nos estudos clínicos, com efeitos adversos leves na maioria dos casos.1 O resultado dos estudos sugere que a laronidase tem efeito benéfico na flexão do ombro, redução estatisticamente significativa da hepatomegalia e redução de GAGs mensurável a partir da quarta semana de tratamento.1,5-7 A paciente iniciou a terapia de reposição enzimática (TRE) com 1 ano e 7 meses de idade. A dose inicial foi de 0,58 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez por semana por infusão endovenosa.


A tabela 1 demonstra a redução de GAGs da paciente

Seguimento clínico


A tabela 2 apresenta as avaliações consideradas mínimas no acompanhamento de pacientes com MPS I. São definidos períodos mínimos apenas nas avaliações que têm por objetivo detectar a eficácia e a segurança da TRE; nas demais, a periodicidade de avaliações fica a critério do médico assistente.1
A fim de oferecer condições melhores para os pacientes com MPS, é necessária a correta identificação, melhor compreensão e manejo adequado das manifestações multissistêmicas, além do estabelecimento correto de medidas de suporte com base na ação e cuidado por equipes multidisciplinares, além de terapias específicas. A detecção e tratamento precoce dos pacientes pode contribuir para um prognóstico melhor e pode envolver a triagem neonatal. O maior avanço no manejo da MPS I, hoje, é a terapia de reposição enzimática, que permitiu uma mudança radical no tratamento das mucopolissacaridoses, ajudando também a gerar uma melhor compreensão da fisiopatologia da doença e de potenciais biomarcadores.