Em conjunto com a melhoria dos cuidados de suporte, esses novos regimes prolongam significativamente a sobrevida de pacientes mais jovens e mais velhos.1


Atualmente, há muitos medicamentos ativos para tratamento do MM, inclusive inibidores de proteassoma, anticorpos monoclonais, corticoides, antiangiogênicos e os tradicionais agentes alquilantes.2 Numerosos regimes foram desenvolvidos com esses novos medicamentos e, a cada ano, novos regimes adicionais estão sendo criados.2 Dados recentes mostram que o status negativo da doença residual mínima (DRM) tem valor prognóstico favorável.2 No entanto, estudos adicionais são necessários para determinar se mudanças do tratamento precisam ser feitas com base no status da DRM.2


Os pacientes portadores de MM elegíveis para transplante de células-tronco hematopoéticos (auto-TCTH) são tratados com aproximadamente três ou quatro ciclos de terapia de indução seguidos de quimioterapia de alta dose e resgate com células-tronco hematopoéticas (CTHs).2 Essa estratégia terapêutica evidencia sinais de maiores taxas de sobrevida livre de progressão em comparação aos dados do transplante após a primeira recaída.2,3


A mobilização das células-tronco de sangue periférico (PBSCs, na sigla em inglês) envolve tradicionalmente o uso de um fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) com ou sem quimioterapia específica da doença.4 No entanto, uma proporção significativa de pacientes com MM não consegue mobilizar o número adequado de PBSCs (“mobilizadores fracos”), independentemente do regime de mobilização, e não pode proceder ao transplante autólogo de células-tronco (auto-TCTH).5-7


O plerixafor é um antagonista do receptor de quimiocina CXCR4 que demonstrou aumentar o número de células-tronco de sangue periférico CD34+ em doadores de células-tronco saudáveis e pacientes com neoplasias hematológicas quando usado sozinho ou em adição a G-CSF.8-10 Além disso, os resultados publicados até agora demonstram que a adição de plerixafor ao G-CSF, com ou sem quimioterapia, reduz significativamente o risco de falha de mobilização nos pacientes portadores de MM e nos pacientes com linfoma, o que permite que os indivíduos considerados “mobilizadores pobres” sejam submetidos ao auto-TCTH.11-13


No entanto, o momento ideal de administração do plerixafor e de seu efeito na recuperação imunológica após o auto-TCTH ainda não está definido.13 Alguns parâmetros foram observados em estudos prévios que visaram à melhoria e à otimização do plerixafor durante a mobilização das CTHs, dentre eles se destacam:

a) baixa contagem de células CD34+ no quarto ou quinto dia de tratamento com G-CSF; e

b) coleta insuficiente de PBSCs no primeiro dia de aférese, considerados preditores de falha de coleta, o que sugere a adição “preemptiva” de plerixafor.14-17


Embora a segurança e a eficácia do plerixafor em combinação com G-CSF tenham sido relatadas recentemente em estudo prospectivo com uma população de portadores de MM e linfoma,18 existem poucos dados sobre o plerixafor para administração associada a quimioterapia (QT) e G-CSF.


O presente trabalho apresenta o artigo “The timing of plerixafor addition to G-CSF and chemotherapy affects immunological recovery after autologous stem cell transplant in multiple myeloma”, publicado em 2020, cujo objetivo foi identificar os efeitos do uso de plerixafor na cinética de mobilização de subpopulações mieloides e linfoides, além de seu impacto na recuperação imunológica pós-auto-TCTH em pacientes portadores de mieloma múltiplo submetidos a mobilização com QT mais G-CSF.19


Desenho do estudo


O ensaio foi projetado para pacientes portadores de MM candidatos a um ou a tandem auto-TCTH (em primeira linha ou como estratégia de resgate) que receberam quimioterapia (ciclofosfamida [CY] 4 g/m2) em associação a G-CSF como regime de mobilização para coletar as PBSCs.19 Em particular, os adultos (idade ≥18 anos) com um status de desempenho ≥70% (Karnofsky) ou ≤2 (OMS), contagem de leucócitos ≥2,5 × 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥100 × 109/L e função renal normal (creatinina sérica ≤2 mg/dL) foram incluídos no estudo.19


O protocolo do estudo estabelecia o uso de CY 4 g/m2 no primeiro dia (D1) seguido de G-CSF (filgrastim 10 µg/kg/dia) por via subcutânea no D6, após a quimioterapia, até a conclusão da coleta de PBSCs.19 O plerixafor (240 µg/kg/dia) foi administrado por via subcutânea 11 horas antes do início da aférese.19 A partir do D10 após a quimioterapia, a contagem leucocitária e de células CD34+ foi realizada diariamente, por análise imunofenotípica, de acordo com a plataforma única do protocolo de ISHAGE.19


A administração do medicamento do estudo foi iniciada quando a contagem leucocitária era >1,0 × 109/L e a contagem plaquetária era >20 × 109/L independentemente da concentração de células CD34+ (ou seja, mesmo os pacientes sem células CD34+ circulantes eram candidatos potenciais ao tratamento com plerixafor).19 A primeira sessão de aférese foi realizada quando a contagem de células CD34+ era ≥10/µL.19


O regime de condicionamento para auto-TCTH foi feito com melfalano 200 mg/m2 intravenoso e medidas de suporte e estabelecido por cada centro incluído no estudo.19 A recuperação hematológica foi definida com contagem neutrofílica >0,5 × 109/L (em três dias consecutivos) e uma contagem de plaquetas sustentada >20 e 50 ×109/L.19


Os pacientes submetidos a um único auto-TCTH foram avaliados quanto à recuperação hematológica e imunológica no D30 e em três, seis, nove e 12 meses.19 Os pacientes de transplante tandem foram avaliados em 30 dias e três meses após o primeiro ASCT e aos 30 dias e três, seis, nove e 12 meses após o segundo ASCT.19 Em particular, as PBSCs foram avaliadas em termos imunofenotípicos em relação a CD34+, CD34+/CD38-, CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, células CD16+/CD56+ e CD4+/CD25++ FoxP3+.19


O objetivo principal foi a avaliação de pacientes que coletam ≥6 × 106 células CD34+/kg em três ou menos aféreses.19 Os objetivos secundários incluíram a avaliação do número de aféreses para coletar ≥6 × 106 células CD34+/kg, a avaliação de enxerto e a reconstituição imunológica após o transplante dos pacientes mobilizados que utilizaram plerixafor.19


Esse ensaio clínico multicêntrico de fase IV foi aprovado pelo Comitê de Ética (número EUDRACT: 2010-023029-39).19


Pontos-chave do estudo e resultados


Um total de 37 pacientes portadores de MM foi submetido ao protocolo citado acima, e as características clínicas dos pacientes são demonstradas na tabela 1.19 Noventa e dois por cento dos pacientes (34/37) mobilizaram um número suficiente de PBSCs para prosseguir à leucoaférese, e dois pacientes não atingiram os critérios preemptivos de coleta (previamente expostos a agentes alquilantes), enquanto um paciente apresentou reação anafilática ao G-CSF.T Vale ressaltar que os pacientes selecionados eram considerados como preditores de mobilizadores pobres ou fracos.19 Essa foi uma estratégia dos autores que visou à eliminação do viés de seleção, incluindo e ofertando a todos os participantes o mesmo padrão de mobilização.19

A mediana de dias desde o início do uso de plerixafor foi de 13 dias (variação de 12-13), bem como na primeira aférese foi de 14 dias (variação de 13-14).19 O número médio de G-CSF foi de oito ampolas (variação de 7-10).19 O número médio de injeções de plerixafor foi de uma ampola (variação de 1-2).19 Setenta e cinco por cento dos pacientes (28/37) coletaram >6 × 106 células CD34+/kg na mediana de uma sessão de aférese.19 Além disso, 33 pacientes foram submetidos ao auto-TCTH como planejado: 18 pacientes com TCTH único e 15 pacientes com TCTH tandem.19


O impacto do uso de plerixafor na cinética das células CD34+ circulantes foi demonstrado subdividindo-se os pacientes em dois grupos, de acordo com o número de células CD34+/µL no dia da administração (ou seja, um grupo com níveis superiores [tardio] e o outro com níveis inferiores [precoce] a 20 células/µL).19 Assim, 18/33 pacientes analisados com níveis <20/µL de células CD34+ apresentaram aumento maior de células CD34+ circulantes (variação média de 9,6) versus os pacientes (16/33) com níveis ≥20/µL de células CD34+ (variação mediana de 3,6), sem impacto na contagem final de CTHs (p=0,0004).19 Os autores definiram os termos “precoce” e “tardio” com base no tempo médio que os pacientes, após o uso de G-CSF, levaram para atingir nível >10/µL de CD34+ circulante após QT+G-CSF.19 É importante ressaltar que não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação aos tratamentos oncológicos anteriores.19


O estudo não identificou diferença estatística entre os dois grupos supracitados com relação aos níveis de células progenitoras CD34+/CD38-, de células T CD3+, de células CD4+, de células NK CD16+/CD56+, de células CD8+ totais e de células CD19+ e do conteúdo de células Treg.19 (Figura 1) Os dois grupos apresentaram níveis elevados de contagem de células CD34, bem como das demais, seguindo os resultados de outros estudos publicados.7,17,19

Não se evidenciaram diferenças estatísticas de recuperação hematológica nem de parâmetros clínicos após o auto-TCTH (por exemplo hospitalização, toxicidade não hematológica, complicações infecciosas etc.).19 Os achados desse estudo são similares aos dados previamente publicados sobre os melhores resultados de pega precoce de enxertia e diminuição do tempo de internação com os protocolos de uso, inclusive com plerixafor.4,7,9,11-13,19 


Entre os dois grupos, não houve nenhuma diferença significativa de reconstituição imune de células CD19+, CD16+/CD56+, de células NK, tampouco de células CD4+/CD25++ FoxP3+.19 Assim, os dois grupos analisados tiveram boa reconstituição imune em 12 meses após o primeiro e o segundo auto-TCTH, com ascensão após três meses.19 Nesse período, o número médio de células CD3+/µL e de células CD8+/µL no grupo com ≥20 células CD34+/µL, o que sugere que a administração de plerixafor durante o processo de mobilização pode ter impacto sobre a recuperação imunológica pós-auto-TCTH.19


Esse fato é importante, pois em estudos prévios o número de linfócitos infundidos durante o auto-TCTH foi correlacionado com reconstituição imune precoce, melhores taxas de sobrevida livre de progressão (SLP) e de sobrevida global (SG) em pacientes com MM e linfoma.20,21 Assim, sugere-se que o número e a qualidade dos linfócitos infundidos estejam associados a melhor recuperação imunológica e aumento do controle imunológico antitumoral da doença.20,21


Conclusão


Conclui-se que o tempo (definido como “precoce” em pacientes portadores de mieloma múltiplo com CD34+ <20/µL e “tardio” com CD34+ >20/µL) de plerixafor para administração durante o processo de mobilização pode ter impacto diferente na cinética da mobilização de células CD34+ e na recuperação imunológica pós-auto-TCTH.19 Com base nesses achados, o pré-plerixafor para as PBSCs CD34+ poderia ser usado como um possível biomarcador preditivo de recuperação imunológica mais rápida em pacientes submetidos a quimiomobilização mais G-CSF.19


Esses dados precisam ser validados em uma coorte maior de pacientes em que uma correlação potencial entre plerixafor para PBSCs CD34+ e o resultado clínico possam ser especificamente abordados.19 Com o advento de novos regimes terapêuticos destinados aos portadores de MM, estudos de recuperação imune, em associação ou não com plerixafor, também se fazem necessários, inclusive associações de lenalidomida e de anticorpos monoclonais.19 Tais efeitos na reconstituição imune, na viabilidade celular e na diferenciação celular são de suma importância.19


Os achados do estudo alavancam novas janelas de pesquisas com o intuito de melhorias, de segurança e de eficácia da incorporação de plerixafor na prática de mobilização de células-tronco com a finalidade de realizar TCTH em portadores de mieloma múltiplo.19