Em artigo publicado na Biology of Blood and Marrow Transplantation, o grupo de Eshana Shah e colaboradores, das Universidades de Washington, em Seattle, e da Califórnia, em San Francisco, nos Estados Unidos, relatou sua experiência de mobilização com um algoritmo mais liberal de uso do plerixafor na expectativa de maior eficiência na coleta e sucesso na mobilização com o maior uso de plerixafor.1

Pacientes com mieloma múltiplo (MM) que receberão transplante autólogo de células-tronco (TACT) após terapia de mielossupressão devem ser submetidos a um procedimento de mobilização das células-tronco, da medula óssea para o sangue periférico. Infelizmente, porém, muitos desses pacientes não obtêm um rendimento adequado na coleta das células. Apesar da disponibilidade do plerixafor, aprovado em 2008 nos Estados Unidos, em 2009 na Europa e em 2010 no Brasil, seu uso generalizado e padronizado tem sido limitado pelo custo, e muitas instituições têm adotado diferentes algoritmos adaptados para o uso de plerixafor, com base na avaliação de risco. 

Introdução


O MM corresponde a cerca de 10% de todas as neoplasias hematológicas malignas e pode exibir comportamento agressivo e tornar-se resistente à maioria dos quimioterápicos. Cerca de 35 anos atrás, agentes alquilantes e corticosteroides eram as opções mais efetivas para o tratamento do MM, embora sem grandes melhoras nos desfechos. O uso de melfalana por via intravenosa em altas doses foi introduzido para superar a quimiorresistência. Essa abordagem, contudo, induzia grave e prolongada mielossupressão. A medula óssea funcional passou a ser restaurada por meio da infusão de células-tronco hematopoiéticas autólogas, coletadas antes da administração de melfalana.2

O Intergrupo Francófono de Mieloma foi o primeiro a demonstrar a superioridade dessa abordagem, em comparação à quimioterapia convencional, em um estudo randomizado.3 Diversos outros estudos mostraram o significativo impacto do TACT na sobrevida livre de progressão (SLP) da doença, mas não conseguiram mostrar melhora na sobrevida global (SG).2

O plerixafor foi inicialmente identificado como um agente anti-HIV ativo contra cepas T4-linfotrófcas. Por interferir na interação entre o receptor de quimiocina CXC do tipo 4 (CXCR4) e seu ligante natural, o fator derivado do estroma tipo 1 (SDF-1), observou-se que esse fármaco também mobilizava as células-tronco CD34+ da medula óssea para o sangue periférico. Assim, o plerixafor foi aprovado para pacientes com MM ou linfoma não Hodgkin que serão submetidos a TACT.4

A contagem mínima de células-tronco no sangue periférico para o transplante autólogo (2 x 106 células CD34+/kg) nem sempre é atingida com o uso de doses adequadas de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF, do original em inglês granulocyte-colony stimulating factor). As falhas de mobilização ocorrem em cerca de 8% nos pacientes com MM e podem chegar a 75% em caso de nova tentativa. Entretanto, a adição de plerixafor ao G-CSF reduziu dramaticamente as taxas de falha de mobilização nesses casos, de 75% para 27%.4,5

A medula óssea é um reservatório de células progenitoras hematopoiéticas, e o plerixafor mobiliza especificamente as células-tronco hematopoiéticas CD34+.4 Apesar das suas vantagens, o uso regular de plerixafor tem sido limitado pelo seu custo, e uma prática padronizada ainda não foi estabelecida.1

Métodos


O estudo foi uma análise retrospectiva conduzida em um único centro americano, que incluiu pacientes com MM e outras discrasias plasmocitárias submetidos a mobilização com G-CSF seguida de coleta de células-tronco autólogas, entre janeiro de 2012 e dezembro de 2016. O processo de mobilização incluiu a administração diária de G-CSF 10 mg/kg por via subcutânea durante quatro dias até o início da coleta, depois mantida diariamente até a conclusão da coleta.1

A contagem de células CD34+ foi monitorada por meio de citometria de fluxo a partir do quarto dia de mobilização com G-CSF. O plerixafor foi administrado de acordo com as instruções para prescrição, na noite do dia 4 da mobilização, aproximadamente 14 a 16 horas antes da coleta das células-tronco, caso a contagem de células CD34+ no sangue periférico estivesse abaixo do limite definido no protocolo, e foi mantido em doses diárias juntamente com o G-CSF por até quatro dias até a conclusão da coleta. A aférese leucocitária foi realizada em todos os pacientes a partir do quinto dia da mobilização.1

Os desfechos primários foram a relação entre o limiar de células CD34+ definido para uso de plerixafor e o número de dias de aférese necessários para uma coleta bem-sucedida, bem como os custos da mobilização em cada um dos três limiares estudados. O impacto do uso de lenalidomida nos resultados da mobilização e a taxa de falhas de mobilização foram desfechos secundários.1

Resultados


Foram analisadas 344 tentativas de mobilização com três diferentes limites de contagens de células CD34+ no sangue periférico para orientar o uso do plerixafor: <15 (n=66), <20 (n=130) e <40 células/μL (n=148). (Tabela 1) A mediana de idade dos pacientes foi de 61 anos (variando entre 28 e 74 anos) e 60% dos participantes eram do sexo masculino. Das 344 mobilizações analisadas, 320 eram de pacientes com MM ou leucemia plasmocitária e outras seis eram de pacientes com MM combinada a amiloidose de cadeia leve.1 

Desfechos primários do estudo


Os autores observaram que o uso médio de plerixafor aumentou de 1,32 para 1,65 e 1,74 doses por mobilização (p=0,026) nas coortes de <15, <20 e <40 células/μL, respectivamente, (Tabela 1) com o uso de plerixafor em 80,3%, 83,1% e 91,2% dessas coortes, respectivamente (p=0,021 para a comparação entre as coortes de <15 vs. <40 células/μL). O número médio de dias de aférese diminuiu de 2,15 dias na coorte de <15 células/μL para 1,89 dia na coorte de <40 células/μL, mas foi de 2,17 dias na coorte de <20 células/μL.1 (Figura 1, Tabela 1)
O custo combinado do plerixafor e das sessões de aférese na coorte com limite <40 células/μL foi similar ao do grupo de <15 células/μL, mas houve redução de 26 dias de aférese por 100 pacientes.1 (Figura 2)

Efeito da lenalidomida na mobilização


A análise secundária do efeito da lenalidomida na mobilização excluiu pacientes que fizeram uso de lenalidomida por um período desconhecido ou que receberam outras drogas imunomoduladoras ou regimes quimioterápicos adicionais. Dos pacientes incluídos na análise, 74 receberam regime de indução sem lenalidomida, 115 receberam ≤6 ciclos de lenalidomida e 41 receberam >6 ciclos de lenalidomida.1 

Não se observou diferença perceptível em relação ao uso de plerixafor ou à duração da aférese nos pacientes que receberam até 6 ciclos de lenalidomida ou regime de indução com outras drogas, mas os pacientes que receberam mais de 6 ciclos de lenalidomida apresentaram pior mobilização e necessitaram de mais sessões de aférese (p<0,013) e maior uso de plerixafor (p<0,001) para atingir o rendimento de células-tronco no sangue periférico estabelecido como meta.1

Taxas de falha da mobilização


A falha de mobilização, definida por uma coleta <2,5 x 106 células CD34+/kg, ocorreu em menos de 5% dos casos nos três grupos de limiares analisados. Os pacientes com falha de mobilização haviam recebido em média 3,9 linhas de tratamento, inclusive ciclofosfamida e/ou antraciclina em altas doses e, em dois casos, melfalana seguida de TACT prévios. Seis pacientes haviam apresentado falha em uma tentativa de mobilização prévia. Dos 13 casos de falha, seis foram depois remobilizados com sucesso.1

Discussão


Os algoritmos adaptados em cada centro para o uso de plerixafor, em geral, são influenciados pela previsão de falha de mobilização e dos custos associados à mobilização e à aférese. A preocupação com os custos do processo tem minimizado o uso desse fármaco.1

As consequências da remobilização, contudo, que incluem o adiamento do transplante e o maior risco de recorrência, além do aumento dos custos, são bem conhecidas e relativamente comuns. A realização do TACT sem uma quantidade adequada de células-tronco aumenta o risco de atraso ou falha do enxerto, infecção, necessidade prolongada de transfusão e hospitalização.1

Os autores do estudo americano demonstraram que uma estratégia mais liberal de uso de plerixafor, com <40 células CD34+/μL, pode ser razoável em pacientes com MM e outras malignidades plasmocitárias.

Em relação aos pacientes submetidos à mobilização com G-CSF isoladamente, a adição de plerixafor naqueles que atingem contagem de células CD34+ <40/μL possibilita uma aférese mais breve, o que, por sua vez, compensa os custos associados ao aumento do uso de plerixafor.1


Na experiência do grupo americano, a economia de tempo obtida com essa estratégia permitiu também um aumento do fluxo de pacientes transplantados na instituição. Os autores concluíram que o uso de plerixafor em pacientes com MM que apresentam contagem de células CD34+ no sangue periférico <40/μL no quarto dia de mobilização constitui uma estratégia razoável e econômica para otimizar o uso da aférese leucocitária visando à realização de TACT.1