Os elementos figurados do sangue, bem como os fatores de coagulação, são expostos ao contato com o material subendotelial. Isso leva à ativação, à adesão e à agregação plaquetárias e à geração acelerada de trombina, como mecanismos essenciais da trombose subsequente.1

 

Diferentemente da síndrome coronariana aguda (SCA) com supradesnível do ST, em que a abertura da artéria relacionada ao infarto por meio dos agentes fibrinolíticos ou de intervenção coronariana percutânea primária (ICP) é o ponto básico da terapêutica, na SCA sem supradesnível do ST são as medicações antitrombínicas e antiplaquetárias, prescrições essenciais em seu manejo.1

 

Nessa situação, os agentes fibrinolíticos não têm indicação, pois podem transformar uma obstrução parcial da luz arterial em total por eventual hemorragia intraplaca.1


É fundamental a estratificação de risco desses pacientes, que tem finalidade prognóstica e terapêutica. As classificações de risco mais utilizadas são a de Braunwald, o escore de risco TIMI e o escore de risco Grace. A de Braunwald1 é pontual, isso é, basta haver um fator para colocá-la em situação de maior risco (idade acima de 75 anos, por exemplo), enquanto o escore TIMI2 é produto da soma de diversos fatores.


O escore Grace,3 embora apresente excelente correlação clínica, necessita de uma equação própria para seu manuseio (www.outcomes.org/grace). A decisão final sobre a classificação de risco cabe ao médico assistente; indica-se adotar o pior cenário oferecido por qualquer das formas de classificação.

 

Medidas gerais

 

Todo paciente com dor torácica suspeita de SCA deve ficar em observação em uma unidade de tratamento intensivo, com monitorização contínua do eletrocardiograma (ECG), da pressão arterial e da saturação de oxigênio.1


Deve-se garantir um acesso venoso com a canulação de uma veia.1 Devem-se obter a história clínica e um exame físico, ambos direcionados: fatores de risco de doença aterosclerótica, avaliação das características da dor, exame cardiológico (sopros, bulhas acessórias), exame pulmonar (estertores) e palpação dos pulsos periféricos (diagnóstico diferencial com dissecção aguda da aorta).1

 

Deve-se obter um ECG de 12 derivações (eventualmente com derivações acessórias quando se suspeita de acometimento da parede dorsal ou de ventrículo direito).1

 

Devem ser colhidas amostras sanguíneas para avaliação do perfil de coagulação, hemoglobina e plaquetas, além de marcadores de necrose miocárdica.1

 

O ecocardiograma transtorácico deve ser realizado no diagnóstico diferencial com outras doenças, como as doenças de aorta, doenças do pericárdio, embolia pulmonar e valvopatias, e nos casos de complicações decorrentes da SCA, como a descompensação cardíaca aguda, associada ou não à comunicação interventricular ou insuficiência mitral.4

 

Oxigênio e nitratos

 

Na SCA, ocorre desequilíbrio entre oferta e consumo de oxigênio (O2) e de nutrientes nas células miocárdicas. O tratamento, portanto, consiste em aumentar a oferta e/ou reduzir o consumo desses elementos, além de aliviar os sintomas (como a dor) e tentar evitar ou reduzir as complicações e, quando instaladas, tratá-las.4


A administração suplementar de oxigênio a 100% por meio de cateter intranasal é prática rotineira durante episódios de dor isquêmica prolongada em repouso, mas é particularmente útil em pacientes com cianose, desconforto respiratório, estertores pulmonares importantes ou quando a saturação arterial de O2 estiver abaixo de 90%.4

 

Os benefícios terapêuticos dos nitratos estão relacionados a seus efeitos na circulação periférica e coronariana.4 Seu efeito vasodilatador periférico reduz o retorno venoso ao coração e o volume diastólico final do ventrículo esquerdo, diminuindo, com isso, o consumo de O2 pelo miocárdio.4

 

Promovem vasodilatação e aumento da circulação colateral coronariana e inibição da agregação plaquetária, além de aliviar a dor de origem isquêmica.4


Não existem estudos clínicos controlados que tenham testado os efeitos dos nitratos em desfechos clínicos e de mortalidade na angina instável, embora seu uso seja universalmente aceito.4


O tratamento é iniciado na sala de emergência administrando-se o nitrato (mononitrato ou dinitrato de isossorbida) por via sublingual; caso não haja alívio rápido da dor, esses pacientes podem se beneficiar da administração intravenosa de nitroglicerina.4

 

Os nitratos são contraindicados na presença de hipotensão arterial importante (pressão arterial sistólica [PAS] <100 mmHg), infarto de ventrículo direito ou uso prévio de sildenafila ou similares nas últimas 24 horas.4 Devem ser também evitados em pacientes com bradicardia ou taquicardia signifcativa.1


Analgesia e sedação


A dor precordial e a ansiedade costumeiramente associadas e presentes nas SCAs geralmente levam à hiperatividade do sistema nervoso simpático.4 Esse estado hiperadrenérgico, além de aumentar o consumo miocárdico de oxigênio, predispõe ao aparecimento de taquiarritmias atriais e ventriculares.4 Assim, recomenda-se a utilização de analgésicos potentes a pacientes com dor isquêmica refratária à terapêutica antianginosa.4


O sulfato de morfina é considerado o analgésico de eleição, administrado por via intravenosa, na dose de 2 a 4 mg, quando a dor não for aliviada com o uso de nitrato sublingual ou nos casos de recorrência da dor apesar da adequada terapêutica anti-isquêmica.1,4


Betabloqueadores adrenérgicos

 

Os betabloqueadores inibem competitivamente os efeitos das catecolaminas circulantes.4 Na angina instável, seus benefícios estão relacionados à ação nos receptores beta-1.4


Diminuem a frequência cardíaca, a pressão arterial e a contratilidade miocárdica, o que provoca redução do consumo de oxigênio pelo miocárdio.4 Sua administração em pacientes com angina instável reduz a progressão para IAM.4


Recomenda-se o uso rotineiro de betabloqueador oral nos pacientes sem contraindicação, devendo-se iniciar sua utilização com o paciente estável, em doses pequenas, que devem ser aumentadas gradualmente.4 No caso de o paciente apresentar dor isquêmica persistente e/ou taquicardia (não compensatória de um quadro de insuficiência cardíaca), pode-se utilizar a
formulação venosa.4

 

Os betabloqueadores mais utilizados são o metoprolol e o atenolol.4 Não se deve administrar esses medicamentos a pacientes com frequência cardíaca abaixo de 50, PAS abaixo de 90 mmHg, bloqueio atrioventricular de alto grau, asma brônquica, insuficiência ventricular esquerda e angina vasoespástica nem a usuários de cocaína.1,4

 

Antagonistas dos canais de cálcio

 

Os antagonistas dos canais de cálcio reduzem a contratilidade miocárdica e vascular, a velocidade de condução atrioventricular e a atividade do nó sinusal.4 Em pacientes com comprometimento da função ventricular esquerda e/ou alterações na condução atrioventricular, esses medicamentos devem geralmente ser evitados.5


Em casos de infarto do miocárdio sem supradesnível do segmento ST, existem evidências de que o diltiazem e o verapamil possam ter efeito protetor.5

 

Podem ser usados para tentar controlar sintomas isquêmicos refratários em pacientes que já usam nitratos e betabloqueadores em doses adequadas, em pacientes que não toleram o uso desses medicamentos (principalmente nos casos de contraindicação) ou ainda nos casos de angina vasoespástica.5 Não se deve utilizar a nifedipina isoladamente (em especial a de ação rápida), pois aumenta a frequência cardíaca e o consumo de O2 miocárdico.5

 

Agentes antiplaquetários

 

Ácido acetilsalicílico (AAS)

 

A trombose coronariana tem papel de destaque no desencadeamento e na progressão dos quadros de SCA, sendo essencial o emprego de antitrombóticos no tratamento de pacientes com tais síndromes.6


O AAS é o antiplaquetário de excelência e deve ser sempre prescrito, com exceção dos casos de alergia (única contraindicação absoluta); deve-se ter especial atenção nos casos de sangramento ativo, hemofilia e úlcera péptica ativa.4,5

 

O AAS bloqueia a formação de tromboxano A2 (substância vasoconstritora e pró-trombótica) interferindo no metabolismo do ácido aracdônico e inibindo a formação da ciclo-oxigenase1, enzima fundamental ao processo de agregação plaquetária. Sua utilização associa-se com redução de óbitos e/ou de infartos não fatais.4 Com o emprego de doses baixas são raros os efeitos colaterais gastrointestinais. A dose inicial recomendada, de 160 a 325 mg, deve ser mastigada, sendo a dose de manutenção de longo prazo de 100 mg/dia, embora doses tão baixas quanto 75 mg/dia sejam também consideradas efetivas.4,5

 

Derivados tienopiridínicos

 

O clopidogrel é um antagonista da ativação plaquetária mediada pelo difosfato de adenosina (ADP) que age sobre o receptor P2Y12 plaquetário.4 Também reduz o nível de fibrinogênio circulante e bloqueia parcialmente os receptores de glicoproteína IIb/IIIa dificultando sua ligação ao fibrinogênio e ao fator Von Willebrand.4

 

O grande benefício é a utilização em conjunto do clopidogrel com o AAS o mais precocemente possível nas SCAs; essa associação reduz a incidência de eventos (óbito cardiovascular, IAM e acidente vascular cerebral [AVC]).5,7


A dose recomendada de clopidogrel é de 300 mg como ataque e de 75 mg/dia como manutenção.4 Há evidências de que, para os pacientes tratados com ICP, a dose de ataque de clopidogrel de 600 mg possa ser mais benéfca.4


Quando a cinecoronariografia definir indicação de revascularização cirúrgica do miocárdio, o clopidogrel deverá ser suspenso pelo menos por cinco dias (e idealmente por sete dias) para reduzir o risco de sangramento grave.4


O prasugrel é um pró-medicamento que, como o clopidogrel, requer a conversão para um metabólito ativo antes de se ligar ao receptor P2Y12 plaquetário para proporcionar atividade antiplaquetária; a ligação à plaqueta desses dois medicamentos é definitiva.4

 

O prasugrel inibe a agregação plaquetária induzida pelo ADP mais rapidamente, mais consistentemente e em maior extensão que o clopidogrel.4 Sua dose de ataque é de 60 mg, por via oral (VO), e a de manutenção é de 10 mg/dia em associação com AAS.4

Sua utilização promove redução de óbito cardiovascular, de IAM não fatal ou de AVC não fatal em comparação ao clopidogrel; entretanto, induz a mais sangramento.4

 

O benefício clínico líquido (eficácia e segurança) favorece o prasugrel, menos em três subgrupos específicos de pacientes: aqueles que tiveram AVC ou ataque isquêmico transitório prévio, os que têm 75 anos de idade ou mais e aqueles que pesam menos de 60 kg.4,8 (Tabela 1)

O ticagrelor é um inibidor oral, reversível, de ação direta do receptor P2Y12 do ADP plaquetário, que promove inibição plaquetária mais pronunciada e de início mais rápido que o clopidogrel.9


A dose de ataque de 180 mg, seguida de 90 mg duas vezes ao dia, reduziu óbito cardiovascular, IAM ou AVC e trombose de stent em comparação com clopidogrel, sem aumentar as taxas de sangramento.9 Com o uso de ticagrelor, ocorre maior incidência de pausas ventriculares acima de 3 segundos, de dispneia e de aumento de ácido úrico e creatinina sérica.9

 

Antagonistas dos receptores glicoproteicos IIB/IIIA (IGP IIB/IIIA)


Esses medicamentos impedem a ligação do fibrinogênio aos receptores GP IIb/IIIa ativados, que constituem a via final e obrigatória da ativação plaquetária; com isso, ocorre o bloqueio da agregação plaquetária e da formação do trombo plaquetário.4 São utilizados em SCA de alto risco, pois reduzem eventos compostos de óbito, isquemia refratária e (re)IAM.4

 

Quando se planeja ICP no paciente, dá-se preferência à administração do abciximabe, um anticorpo monoclonal que atua como bloqueador não competitivo e irreversível dos receptores de GP IIb/IIIa.4

 

A tirofibana é um derivado sintético, não peptídeo, de molécula pequena que age competitivamente no receptor celular IIb/IIIa impedindo sua ligação ao fbrinogênio.4 Esses medicamentos devem ser utilizados em conjunto com heparina não fracionada (HNF) ou com enoxaparina. (Tabela 1)


Outras terapias

 

Os inibidores da enzima de conversão de angiotensina (IECAs) podem atenuar ou até mesmo prevenir o remodelamento ventricular por sua atuação favorável na otimização da atividade renínica e simpática, diminuindo a resistência vascular sistêmica; reduzem a incidência posterior de insuficiência cardíaca e de mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana.1

 

Na SCA sem supradesnivelamento do segmento ST, apesar de não haver a comprovação desse benefício, são utilizados por seu possível efeito anti-isquêmico, principalmente em pacientes de risco mais elevado, como nos que têm disfunção ventricular esquerda, hipertensão arterial ou diabetes mellitus.4


Os bloqueadores dos receptores de angiotensina podem ser utilizados em substituição aos IECAs nessas situações.4


O uso precoce de estatinas nas SCAs sem supradesnivelamento de ST demonstrou redução de eventos isquêmicos recorrentes.1 Esses agentes podem promover a estabilização da placa pelos chamados efeitos pleiotrópicos, que incluem propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, antiproliferativas celulares e anticoagulantes.1


Não existe unanimidade sobre a estatina que possa ser utilizada e, portanto, sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina podem ser igualmente contempladas.1,4


Antitrombínicos


Os dois mecanismos (plaquetário e trombínico) atuam de forma sinérgica, potenciando-se mutuamente para a manutenção e a ampliação do processo de trombose.6


Entre outros efeitos, a trombina (fator II ativado ou IIa) é um potente ativador plaquetário, além de, assim como o fator X ativado (Xa), ter importante participação na cascata de coagulação.6


Dessa forma, torna-se lógica a necessidade da concomitância, na terapêutica antiplaquetária, da utilização de um medicamento antitrombínico, sendo a substância padrão dessa categoria a HNF.6 O efeito anticoagulante da HNF é dependente de sua ligação específica à antitrombina.6


O complexo heparina-antitrombina permite o acoplamento simultâneo tanto à trombina quanto ao fator Xa, ficando esses, assim, neutralizados; a relação entre sua ação na inibição da trombina e do
fator Xa é de 1:1.6 A HNF deve ser administrada por via intravenosa, de maneira a manter o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) entre 50 e 70 segundos.6

 

Quando utilizada na SCA em associação com AAS, reduz a incidência de óbito e IAM.6 (Tabela 2)

As heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) têm como característica comum, embora em grau variável, a capacidade de ligar-se preferencialmente ao fator Xa (e menos ao fator IIa), inativando-o.6


Como a geração do fator Xa ocorre mais precocemente que a geração de trombina na cascata de coagulação, a inibição do fator Xa tem efeito mais profundo nas etapas mais tardias da coagulação, isto é, a inibição de pequenas quantidades de fator Xa pode prevenir a formação de trombina em escala muito maior.6


Essa característica lhes confere a singular capacidade de exercer efeito antitrombótico sem alterar substancialmente (a não ser em altas doses) os testes de coagulação usualmente empregados para monitorar o efeito terapêutico da HNF.6


Outra diferença marcante deriva do fato de as HBPMs não se ligarem às proteínas plasmáticas nem às superfícies celulares (plaquetas, macrófagos e osteoblastos) e ao endotélio de forma tão intensa quanto a HNF.

 

Dessa forma, a HBPM, quando administrada por via subcutânea, apresenta maior biodisponibilidade e meia-vida em relação à HNF, dispensando o controle de TTPa e induzindo a menos plaquetopenia.6 Das HBPMs, a enoxaparina tem o perfil mais adequado, com maior relação antifatores Xa/IIa (3,9/1) em comparação com as outras.6


Em ensaios clínicos (ESSENCE e TIMI 11B)10,11 sobre pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST de risco moderado, a enoxaparina foi a única a demonstrar superioridade em relação à HNF, com redução de óbito, de IAM e de recorrência de angina. A dosagem empregada é de 1 mg/kg de peso por dose, administrada por via subcutânea, duas vezes ao dia, por três dias.10,11


Em pacientes de risco elevado, a enoxaparina não é inferior à HNF, como demonstrado no estudo SYNERGY,12 quando associada aos inibidores de GP IIb/IIIa em pacientes que se submetem a ICP precoce, realizada em 92% dos casos.

 

Nesse estudo, houve significativo número de crossover (pacientes randomizados para enoxaparina recebiam na sala de hemodinâmica a HNF), o que resultou em mais sangramentos.4 Quando a terapêutica é consistente (uso de apenas uma das heparinas), ocorre benefício a favor da enoxaparina (redução das incidências de óbito ou de IAM aos 30 dias) com o mesmo nível de sangramento.4 (Figura 1)

No sentido de minimizar o problema de sangramento, a enoxaparina deve ter sua dose de manutenção diminuída em 25% (0,75 mg/kg de 12/12 horas), em idosos, e em 50% em pacientes com clearance de creatinina <30 (1,0 mg 1x/dia).4


Nos pacientes que receberam enoxaparina para tratamento de SCA sem supradesnível de ST e são enviados para ICP em até 8 horas após a última dose SC, não há necessidade de anticoagulação adicional.4

Naqueles que vão à ICP entre 8 e 12 horas, uma dose adicional de 0,3 mg/kg IV deve ser administrada imediatamente antes do procedimento.4 Assim, sugere-se manter a heparina inicialmente utilizada durante todo o período de heparinização, evitando-se o uso de enoxaparina e de HNF concomitante ou alternadamente.

Nos pacientes que receberam enoxaparina para tratamento de SCA sem supradesnível de ST e são enviados para ICP em até 8 horas após a última dose SC, não há necessidade de anticoagulação adicional.


O fondaparinux é um novo medicamento sintético que se liga seletivamente à antitrombina III, promovendo inibição do fator Xa.4 Na dose de 2,5 mg/dia, é utilizado na SCA sem supradesnível de ST com efeitos benéficos em óbito, IAM ou isquemia refratária semelhantes aos da enoxaparina, mas com menores taxas de sangramento, como demonstrado no estudo OASIS 5.13


Esse estudo incluiu 20.078 pacientes com SCA sem supradesnível de ST.4,13 Entretanto, não foram observados os critérios de redução da dose de enoxaparina nos pacientes idosos e com insuficiência renal, o que pode ter contribuído com o aumento de sangramento nesse grupo.6 Além disso, na sala de hemodinâmica, pelo protocolo, os pacientes recebiam doses
adicionais de HNF;6 sabe-se, pelo estudo SYNERGY12, que o crossover de enoxaparina com HNF piora os resultados de eficácia e aumenta os sangramentos.


Os pacientes submetidos a ICP tiveram mais complicações trombóticas, o que impôs dose suplementar de HNF, pois o fondaparinux isoladamente se associa com mais trombos no cateter e piores resultados na ICP.4,13 (Tabela 2)