Prevalência e fisiopatologia da doença de Gaucher

A doença de Gaucher é causada por uma insuficiência na atividade da enzima lisossomal β-glicosidase ácida (glicocerebrosidase) e o resultante acúmulo lisossômico de seu principal substrato, a glicosilceramida (GL-1).¹

Figura 1. Hidrólise da glicosilceramida pela β-glicosidase ácida (glicocerebrosidase – GCase) no lisossomo. Na doença de Gaucher, a glicosilceramida se acumula devido a uma diminuição ou perda da atividade da β-glicocerebrosidase. (Adaptada de Shayman JA, et al. Drugs Future. 2010;35:613-620.²)

A doença de Gaucher é uma doença autossômica recessiva¹ e tradicionalmente classificada em três grandes categorias fenotípicas:³

• Tipo 1: doença não neuropática;
• Tipo 2: doença neuropática grave, fatal durante a infância;
• Tipo 3: doença neuropática crônica, que geralmente resulta em morte na infância ou no início da vida adulta.

A doença de Gaucher tipo 1 é responsável por mais de 90% de todos os pacientes com doença de Gaucher. Sua prevalência mundial é estimada em 1 em 50.000–100.000 habitantes. Entretanto, em indivíduos de ascendência Ashkenazi, estima-se que sua prevalência seja de aproximadamente 1 em 850 habitantes.³

O Gaucher Registry, maior banco de dados de pacientes com doença de Gaucher em todo o mundo, descreveu as características demográficas e clínicas de 1.698 pacientes com doença de Gaucher antes e após receberem terapia de reposição enzimática. Ao todo, envolveu 38 países, sendo 45% dos Estados Unidos e 17% de Israel. A maioria (94%) tinha doença de Gaucher tipo 1, menos de 1% tinha tipo 2 e 5% tinham tipo 3.⁴ Em contraste, pelo menos um terço dos pacientes com doença de Gaucher no Egito, Coreia, Taiwan e China têm fenótipos tipo 2 ou tipo 3.^5-9

Sinais e sintomas da doença de Gaucher tipo 1

Pacientes com doença de Gaucher não neuropática (tipo 1) podem sofrer de hepatomegalia, esplenomegalia, trombocitopenia, tendências a sangramento, anemia, hipermetabolismo, patologia esquelética, retardo de crescimento, doença pulmonar e diminuição da qualidade de vida (Figura 2).^4,10 O curso clínico e expectativa de vida são consideravelmente variáveis para pacientes com doença tipo 1, abrangendo um espectro que varia desde a doença mais grave com manifestação na infância a um transtorno assintomático descoberto fortuitamente em idosos adultos.¹⁰

Figura 2. Sinais e sintomas da doença de Gaucher e suas incidências em pacientes com doença de Gaucher tipo 1. (Adaptada de Charrow J, et al. Arch Intern Med. 2000;160(18):2835-2843.⁴)

A fadiga é comum (50% dos pacientes) e frequentemente tem impacto na vida escolar ou socioprofissional.¹¹

Em crianças, o retardo de crescimento e puberdade tardia são comuns (crescimento abaixo do percentil 5 ocorre em 34% das crianças).¹¹

A esplenomegalia é observada em cerca de 90% dos pacientes e às vezes é maciça, com um baço de grandes dimensões e causando dor ou distensão abdominal. Esse pode ser o único sinal clínico, levando a exames desnecessários se a doença de Gaucher não for considerada.¹¹ Muitas vezes a doença de Gaucher pode apresentar sinais e sintomas de diversas doenças hematológicas.^12,13

A hepatomegalia é observada em 60%-80% dos pacientes, podendo também ocorrer infarto hepático e esplênico. Esses manifestam-se com quadro agudo de dor abdominal pseudo-cirúrgica.¹¹

Sangramento mucocutâneo (epistaxe, sangramento gengival, menorragia etc.) é comum e hemorragia pós-operatória ou sangramento durante o parto e hematomas espontâneos (por exemplo, hematomas do músculo psoas) também foram relatados.¹¹

O envolvimento ósseo causa dor aguda manifestada como crises ósseas muito dolorosas, predominantemente na pelve e membros inferiores (mais raramente nos membros superiores), e/ou dor crônica, que se recomenda que seja avaliada por uma escala visual analógica ou digital. Apesar da intensidade da dor ser variável, ela pode ter um impacto no prognóstico funcional.¹¹

A doença óssea nesses pacientes, além de ser comum, é debilitante e progressiva.^14,15

A osteonecrose (também conhecida como necrose avascular ou AVN) é a manifestação óssea mais significativa. Uma vez estabelecida, é irreversível e frequentemente evolui para complicações incapacitantes, que podem exigir intervenção ortopédica para restaurar a função e aliviar a dor.¹⁴

A prevenção do desenvolvimento da patologia óssea é fundamental para evitar consequências graves, que podem incluir infiltração da medula óssea, deformidade em frasco de Erlenmeyer, desmineralização, osteonecrose, e fratura óssea (Figura 3).¹⁴

Figura 3. A) Sequência coronal ponderada em T1 dos fêmures mostrando infiltração grave da medula óssea com algumas áreas focais. B) Raio-X da deformidade em frasco de Erlenmeyer do fêmur – mostrando falta de curva na junção dia-metafisária semelhante a um frasco cônico (desenho à direita) com adelgaçamento cortical. C) Corte sagital em T1 do quadril. Halo necrótico visível na ressonância magnética. D) Radiografias dos fêmures superiores e inferiores de uma jovem com doença de Gaucher tipo I, mostrando uma lesão lítica (painel esquerdo) e uma fratura patológica por osteoporose (painel direito). (Adaptado de Linari S et al., Clin Cases Miner Bone Metab. 2015;12(2):157-164.¹⁶ Nagral A. J Clin Exp Hepatol. 2014; 4(1): 37–50.¹⁷ Andrade-Campos M et al., Blood Cells Mol Dis. 2018;68:126-134.¹⁸ Cox, T.M. J Inherit Metab Dis 24, 107–123 (2001).¹⁹)

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Gaucher é feito com base na história clínica, exame físico, testes laboratoriais e confirmado por um exame de sangue mostrando deficiência da enzima glicocerebrosidase (GCase), bem como identificação de mutação patogênica causadora de doença.^3,17 Veja um algoritmo para o diagnóstico na figura 4:

Figura 4. Algoritmo para diagnóstico em indivíduos de ascendência não-Ashkenazi. Comparada à doença de Gaucher, é provável que a malignidade seja a causa mais frequente de esplenomegalia nessa população. Nesse cenário, é razoável realizar uma biópsia da medula óssea nas investigações iniciais. O achado de células de Gaucher no aspirado de medula óssea sugere a doença de Gaucher, embora a doença de Gaucher e a malignidade não sejam mutuamente exclusivas. Células pseudo-Gaucher também foram observadas em condições malignas na ausência da doença de Gaucher. MGUS: gamopatia monoclonal de significado indeterminado. (Adaptado de Mistry PK, et al. Am J Hematol. 2011;86(1):110-115.³)

Imiglucerase para o tratamento da doença de Gaucher

Antes do desenvolvimento da imiglucerase, o tratamento da doença de Gaucher era realizado com uma glicocerebrosidase placentária humana.²⁰

A imiglucerase é uma enzima recombinante humana, aprovada e introduzida no mercado internacional em 1995.²⁰

A glicocerebrosidase humana recombinante é expressa em células de ovário de hamster chinês geneticamente modificadas e, em seguida, remodelada para exibir resíduos de manose terminal por tratamento sequencial com exoglicosidases vegetais. Essa demonstrou ser tão eficaz quanto a enzima placentária em estudos clínicos. A imiglucerase funciona de forma semelhante à enzima nativa β-glicocerebrosidase, catalisando a hidrólise de GL-1.²¹

Figura 5. Modelo esquemático da fisiopatologia celular da doença de Gaucher, sem e com terapia de reposição enzimática com imiglucerase. (Adaptado de Cox TM, et al. J Pathol. 2012;226(2):241-254.²²)

A maioria dos dados de mundo real sobre o uso de imiglucerase são resultados de análises do Registro do International Collaborative Gaucher Group (ICGG), um banco de dados global, multicêntrico, longitudinal e observacional com mais de 6.000 pacientes.²³

O Registro do ICGG é um programa voluntário desenvolvido para coletar dados clínicos relacionados às características e história natural da doença de Gaucher, assim como para estudar o efeito do tratamento. É aberto a todos os médicos que tratam esses pacientes, oferecendo estrita confidencialidade ao médico e paciente.²³

Embora esse registro seja patrocinado pela Sanofi Genzyme, a supervisão científica é realizada por um grupo independente de especialistas em doenças de armazenamento lisossomal.²³

Dados clínicos 

Estudo de fase III de Cerezyme^Ⓡ: parâmetros viscerais e hematológicos

O estudo de fase 3 de Cerezyme^Ⓡ (imiglucerase) foi multicêntrico com 9 meses de duração, de não inferioridade, duplo-cego, randomizado, que analisou vários desfechos viscerais e hematológicos em adultos e crianças com doença de Gaucher tipo 1 recebendo imiglucerase 60 U/kg a cada 2 semanas ou Ceredase^Ⓡ (alglucerase, forma modificada da enzima placentária humana β-glicocerebrosidase) 60 U/kg a cada 2 semanas.²⁴

Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos de tratamento na taxa ou extensão da melhora nos níveis de hemoglobina, contagem de plaquetas, fosfatase ácida sérica, atividade da enzima conversora de angiotensina, volume hepático ou esplênico. A incidência de formação de anticorpos IgG foi maior no grupo alglucerase (40%) do que no grupo imiglucerase (20%). Nenhum evento adverso imunológico importante ocorreu em nenhum dos grupos. Os principais resultados seguem abaixo na figura 6.²⁴

Figura 6. Parâmetros clínicos avaliados no estudo de fase III de não-inferioridade que comparou Cerezyme^Ⓡ (imiglucerase) e Ceredase^Ⓡ (alglucerase). A imiglucerase mostrou-se não inferior à alglucerase, que na época era o tratamento padrão para doença de Gaucher. (Adaptado de Grabowski GA et al. Ann Intern Med. 1995;122(1):33-39.²⁴)

Registro Gaucher: análise de 10 anos

A análise de 10 anos do Gaucher Registry foi uma análise retrospectiva observacional, de braço único, que avaliou o efeito da imiglucerase a cada 2 semanas no volume do baço, do fígado, nível de hemoglobina, contagem de plaquetas, dor óssea e crise óssea em uma grande coorte de pacientes com doença de Gaucher.²⁵

O grupo de tratamento imiglucerase do Gaucher Registry representa os pacientes que receberam alglucerase ou imiglucerase inicialmente e continuaram o tratamento com imiglucerase em longo prazo.²⁵

Em outubro de 2011, 557 pacientes não esplenectomizados e 200 esplenectomizados preencheram os critérios de inclusão. Em comparação aos pacientes não esplenectomizados na primeira infusão, os pacientes esplenectomizados apresentaram:²⁵

• Menores porcentagens de anemia e trombocitopenia;
• Porcentagens semelhantes de hepatomegalia moderada ou grave;
• Maiores percentuais de dor óssea e crises ósseas.

Esses dados são mostrados abaixo na figura 7.

Figura 7. Características clínicas de pacientes com doença de Gaucher esplenectomizados e não esplenectomizados no momento da primeira infusão da terapia de reposição enzimática. A taxa de dor e crises ósseas era maior no grupo esplenectomizado. (Adaptado de Weinreb NJ et al. J Inherit Metab Dis. 2013;36(3):543-553.²⁵)

Após 10 anos (Figura 8), ambos os grupos mostraram melhora significativa (P <0,05) em:²⁵

• Níveis médios de hemoglobina;
• Contagem de plaquetas;
• Volume do fígado e baço (em pacientes não esplenectomizados);
• Crises ósseas.

Figura 8. Características clínicas de pacientes com doença de Gaucher esplenectomizados e não esplenectomizados após 10 anos da primeira infusão da terapia de reposição enzimática. (Adaptado de: Weinreb NJ et al. J Inherit Metab Dis. 2013;36(3):543-553.²⁵)

A dosagem inicial em ambos os grupos variou de <15 U/kg a ≤90 U/kg a cada 2 semanas. Após 10 anos, a maioria estava recebendo de 15 a ≤45 U/kg a cada 2 semanas. Três pacientes receberam altas dosagens (>90 a <150 U/kg) a cada 2 semanas.²⁵

Além dos parâmetros clínicos, os parâmetros ósseos também apresentaram melhora significativa com o tratamento a longo prazo com a imiglucerase.²⁵ Devido à importância desse assunto, ele está apresentado em um artigo exclusivo: Efeitos da imiglucerase nas alterações ósseas da doença de Gaucher.

Conclusão