Introdução
O carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) é o segundo câncer mais frequente em humanos e se tornará ainda mais relevante com o envelhecimento da população. Exposição crônica à radiação ultravioleta (RUV) e imunossupressão, que se acentuam com o passar da idade, explicam, em parte, por que o CEC é responsável pela maioria das mortes por câncer de pele entre pessoas acima de 85 anos de idade.1

Há ainda outros fatores, como pele clara e imunossupressão por doença ou medicação.2 Pacientes transplantados que usam imunossupressores têm incidência maior de CEC do que a população geral. O mesmo acontece em pacientes com AIDS ou leucemias crônicas.3

A ação crônica da RUV leva a um acúmulo de mutações, tornando o CEC o tumor com maior carga mutacional entre todos os tumores sólidos e, consequentemente, um dos mais imunogênicos.2,3 É essa característica que o torna potencialmente tratável com os inibidores de checkpoints imunológicos, assim como ocorreu, recentemente, com o melanoma.1

Apresentação clínica e diagnóstico

O CEC tem apresentações muito variadas, dependentes de localização e subtipo. Devido à carcinogênese induzida por RUV, a maioria das lesões é observada no contexto de ceratoses actínicas e fotodano crônico (campo de cancerização), com 80% a 90% ocorrendo na cabeça e pescoço.4,5

O CEC in situ (doença de Bowen) geralmente se apresenta como uma placa eritematosa, descamativa e bem delimitada. A presença de sintomas não é comum, mas pode haver sangramento, exsudação, sensibilidade, dor ou prurido, especialmente em lesões maiores.4

As lesões invasivas se apresentam, mais frequentemente, como placa ou nódulo que cresce progressivamente. Estas lesões podem se tornar ulceradas, necróticas ou vegetantes com a evolução. O grau de diferenciação é outro fator que interfere na sua apresentação clínica.2,4

A dermatoscopia pode auxiliar no diagnóstico clínico através da identificação de padrões vasculares atípicos.6 Biópsia e confirmação histológica devem ser realizadas em todas as lesões clinicamente suspeitas.2,3,7 O diagnóstico precoce é fundamental para cura e melhora do prognóstico.2
Tratamento

As características do paciente e do tumor alteram o risco de recidiva. Pacientes imunodeprimidos são de alto risco. Tumores grandes (> 2 cm), pouca diferenciação, invasão do subcutâneo e perineural são fatores de risco.8 Além disso, localizações em cabeça e pescoço, mucosas e orelhas têm pior prognóstico.9 Pouco usada, porém importante, é a espessura maior que 6 mm. Em 615 pacientes seguidos por 20 anos, foi visto que com menos de 2 mm não ocorreu metástase; entre 2 e 6 mm, houve 4%, e acima de 6 mm ocorreu 16% de metástase.10 A invasão linfovascular aumenta a chance de acometimento linfonodal.11

Para a maior parte dos casos, a ressecção do tumor é simples e resolutiva, com margem de 3 a 4 mm ou com método de controle tridimensional de margens (Mohs ou en face) durante o ato operatório.12 Há outros tratamentos possíveis, dependendo do tumor e do paciente, como radioterapia ou terapia locais.12 O cuidado com a cadeia linfonodal depende da apresentação clínica. Se há linfonodo suspeito no exame clínico ou no exame de imagem, uma punção deve ser realizada. Se for positivo, demanda imagens a distância e posterior esvaziamento da cadeia linfonodal acometida.2

Após o tratamento cirúrgico, pode ser realizada radioterapia adjuvante. Está claro seu papel em casos de invasão perineural e se houver margens profundas positivas após tratamento cirúrgico final, porém não há estudos prospectivos.13

Não há qualquer evidência que suporte o uso de quimioterapia, terapia-alvo ou imunoterapia adjuvantes. Também no contexto paliativo não há nenhuma medicação aprovada, sendo utilizada quimioterapia baseada em platina.2

Caso clínico

Identificação
Paciente F.I.N., 80 anos, masculino, fototipo II, empresário aposentado, natural e procedente de São Paulo.

Antecedentes
Índice de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zero. Paciente sedentário, mas plenamente ativo e independente.
Presença de diabetes tipo 2, hipertensão arterial e dislipidemia, sem lesão de órgãos-alvo. Em uso de sinvastatina, atenolol e losartana diariamente.
História de queimadura por exposição ao sol desde a infância até a idade adulta.
Múltiplos nevos em seguimento irregular e ceratoses actínicas no couro cabeludo, tratadas com crioterapia e 5-fluorouracil tópico na última década.

Histórico
Outubro de 2018: surge lesão nodular em couro cabeludo parietal esquerdo. Exame anatomopatológico compatível com CEC sem invasão neural, vascular ou linfática. Cirurgia com pesquisa intraoperatória de margens. Após 3ª ampliação, todas as margens são negativas, exceto a margem profunda às 06-09 horas, onde a lesão alcançou a calota. Estádio Comitê Conjunto Americano de Estadiamento de Câncer (AJCC) 8ª edição pT2 N0 M0. Discutido em tumour board e optado por radioterapia adjuvante com elétrons, já que cirurgia envolveria ressecção de parte óssea e enxerto.
Arquivo pessoal dos autores.
Figura 1. Imagens do paciente antes do tratamento (A) e após oito ciclos de cemiplimabe (B).

Maio de 2019: ressecção de melanoma in situ em dois tempos (biópsia e ampliação de margem) em região parietal direita, pT1a N0 M0 e múltiplos basocelulares.

Outubro de 2019: surge área discretamente sobrelevada e hiperemiada no leito de ressecção prévia de CEC; biópsia confirma infiltração subcutânea por carcinoma epidermoide (Figura 1A). Ultrassonografia de alta frequência de tecido celular subcutâneo mostra lesão profunda invadindo gálea (Figuras 2A e 2B). Tomografia (TC) de pescoço e tórax sem doença. Estádio rT3 cN0 M0.

Discutido em tumour board e devido à invasão óssea e cirurgias prévias, a cirurgia oncológica radical seria extremamente agressiva. Seria necessário ressecar tumor e fragmento ósseo acometido e cobrir área cruenta com retalho microcirúrgico. 

Optado por tratamento com cemiplimabe 350 mg dose fixa intravenoso (IV) por 30 minutos a cada 21 dias, baseado no estudo “PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinomas”, publicado em 2018 por Migden et al.14

Como avaliação inicial (baseline), o paciente foi submetido a TC de tórax e pescoço e extensa avaliação laboratorial de segurança, com perfil hepático, renal, glicemia, hemograma, TH, T4 livre e sorologias para hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). Antes de cada aplicação, o paciente passa em consulta médica e tem rastreio laboratorial de segurança mais restrito (sem as sorologias).

O paciente segue em imunoterapia a cada 21 dias, com consultas médicas e exames laboratoriais antes de cada ciclo, contato telefônico com equipe de enfermagem em imunoterapia semanal. Discutimos com o paciente a possibilidade de evitar tomografias, já que ele se mantém em franca resposta.
 
Arquivo pessoal dos autores.
Figura 2. Ultrassonografia de alta frequência (24 MHz) antes do tratamento (19/09/2019; A e B) e após oito ciclos de cemiplimabe (30/04/2019; C e D). Área vermelha representa o tumor (B, D).
 
Discussão

O caso desse senhor de 80 anos de idade ilustra um típico paciente com câncer de pele. A carcinogênese induzida por radiação solar causou diferentes tipos de tumores cutâneos, todos tratados com intenção curativa na última década. É um idoso com comorbidades controladas, que toleraria uma cirurgia oncológica mais restrita, mas não uma cirurgia complexa. Já recebeu radioterapia prévia em campo de recidiva atual, o que não permitiria um novo curso de radioterapia curativa. Poliquimioterapia baseada em análogo de platina seria a opção de tratamento francamente paliativo e desafiaria sua função renal, já fronteiriça pela idade, pondo em risco sua saúde.2

Assim, nem radioterapia, cirurgia ou quimioterapia conseguiriam prover controle prolongado de doença. Após discussão multidisciplinar, optamos por utilizar a evidência do estudo R2810-ONC-1423, fase II, que testou cemiplimabe em pacientes com CEC de pele inoperável ou metastático como tratamento sistêmico em primeira ou múltiplas linhas.

Utilizamos a posologia aprovada no Brasil e nos EUA, de 350 mg intravenoso a cada 21 dias, diferente do uso testado no estudo R2810-ONC-1423, cujo intervalo entre infusões era de 14 dias. Esta mudança é apoiada em estudos de farmacocinética mostrando intercambialidade de doses.15,16 Observamos uma rápida e profunda resposta ao cemiplimabe, virtualmente uma resposta completa. O tempo para resposta no estudo foi de 1,9 meses, similar ao que aconteceu com este paciente. A taxa de resposta global no estudo foi de 47%, mas entre os pacientes com doença localmente avançada, chegou a 60%. Assim, esperávamos que nosso paciente tivesse uma rápida resposta. Contudo, mais importante do que a rapidez da resposta é a duração da resposta: no estudo, mesmo após follow-up mediano de 9,3 meses, a mediana de duração de resposta não foi atingida.17 Optamos por vigiar a lesão com uso da ultrassonografia de alta frequência, que demonstrou grande redução de lesão. Desta forma, antes de afirmar que houve resposta completa, discutiremos com o paciente uma nova biópsia ou vigilância ultrassonográfica. Mantemos a proposta de cemiplimabe por 96 semanas.

A segurança de tratamento sistêmico em pacientes com carcinoma epidermoide é fundamental, já que esses pacientes são idosos e portadores de múltiplas comorbidades. Nosso paciente mais uma vez ilustrou bem esta situação da prática clínica. No estudo, 44% dos pacientes apresentaram toxicidade grau 3 ou 4, mas apenas 8% suspenderam o tratamento por evento adverso. Cerca de 3% dos pacientes faleceram por evento talvez associado ao cemiplimabe, como pneumonia e morte súbita.17

Mesmo sendo uma droga muito bem tolerada, são fundamentais a vigilância constante e o contato precoce caso haja sintomas.17 Nosso paciente apresentou fadiga G1, a toxicidade mais comum e anemia G1, também esperada, ambas manejadas apenas com vigilância.
 
Arquivo pessoal dos autores.
Timeline do caso clínico de CEC.