1. Por que os pacientes com obesidade mórbida estão sob maior risco de tromboembolismo venoso?

 

A obesidade está associada a condições como inatividade, pressão intra-abdominal elevada, insuficiência venosa crônica, estado inflamatório crônico de baixo grau, fibrinólise prejudicada, níveis elevados de fibrinogênio, fator de von Willebrand e fator VIII, o que leva a uma condição protrombótica e ao risco elevado de TEV.1 Definimos como obesidade mórbida um valor de IMC ≥40 kg/m2.1

 

Vários estudos reportam aumento significativo do risco de trombose venosa profunda e/ou de embolia pulmonar, em indivíduos obesos, proporcional ao aumento do IMC, bem como sob maior risco de recorrência de TEV quando o tratamento anticoagulante é suspenso.1-5

 

A obesidade também representa um fator contribuinte do aumento de risco de TEV em diversas outras situações clínicas, como em associação ao tabagismo e à idade, em pacientes com mutação do fator V de Leiden ou mutação do gene da protrombina, em viagens aéreas de longa duração e nas mulheres obesas que tomam anticoncepcionais orais.1,3,5 Em um estudo, as mulheres obesas que usaram anticoncepcionais orais tiveram risco trombótico 24 vezes maior que as mulheres com índice de massa corporal normal que não usaram anticoncepcionais.3

 

A obesidade representa, portanto, um fator de risco moderado de TEV, o que confere chance de duas a cinco vezes maior de desenvolver TEV em comparação aos pacientes com IMC normal.1-5

 

2. Como avaliamos o risco de TEV nesses pacientes?

 

Utilizamos modelos de avaliação de risco de TEV universais para direcionar as recomendações de tromboprofilaxia com base na estratificação de risco.6-9 Esses modelos incluem o IMC como fator de risco de TEV considerando pontos de corte distintos.7 Dentre os principais modelos de estratificação de risco de pacientes clínicos estão o escore de Pádua7, a Diretriz Brasileira de Prevenção de TEV em pacientes clínicos hospitalizados6 e o escore IMPROVE8 (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism). Os dois primeiros incluem na pontuação de risco de TEV o IMC ≥30 kg/m2.6,7 Na avaliação de pacientes cirúrgicos, o modelo mais utilizado é o escore de Caprini9. Nesse escore, a presença de IMC acima de 25 kg/m2 já confere 1 ponto ao risco.6-9

 

3. Quais são as evidências atuais de profilaxia de TEV em pacientes com obesidade mórbida?

 

A profilaxia farmacológica do tromboembolismo venoso é um aspecto importante do cuidado médico, particularmente no ambiente hospitalar.10-12 As heparinas de baixo peso molecular (HBPMs), a heparina não fracionada (HNF) e o fondaparinux apresentam regimes de doses fixas bem estabelecidos para a profilaxia de pacientes com índice de massa corporal normal.10,11 No entanto, na profilaxia dos pacientes obesos devemos considerar que a distribuição e a farmacocinética das HBPMs são influenciadas pelo peso, e desse modo, a eficácia das doses padrão pode estar diminuída nesse perfil de pacientes.12

 

A segurança e a eficácia de doses profiláticas de anticoagulantes em pacientes obesos não foram totalmente estabelecidas, uma vez que esses pacientes foram pouco representados nos ensaios clínicos de tromboprofilaxia e não há consenso sobre ajuste de dose.12 Especialmente nas populações com obesidade mórbida, as diretrizes estão mais bem estabelecidas para os pacientes submetidos a cirurgia bariátrica do que para os pacientes clínicos.

 

O anticoagulante parenteral mais validado para prevenir TEV em pacientes obesos mórbidos hospitalizados é a enoxaparina.12 As recomendações atuais sobre profilaxia de TEV contemplam prioritariamente a cirurgia bariátrica, com recomendação de dose de 40 mg SC desse fármaco duas vezes ao dia, enquanto a heparina não fracionada deve ser utilizada na dose de 7.500 unidades SC três vezes ao dia.12 Com relação à dalteparina, não há consenso sobre ajuste nem correção de dose baseados no peso para os pacientes com obesidade mórbida.12

 

4. Existem evidências sobre a superioridade do ajuste da dose profilática de enoxaparina baseado no peso em pacientes clínicos?


Embora as doses ideais de enoxaparina no contexto da obesidade ainda não tenham sido adequadamente elucidadas por ensaios clínicos, os dados sugerem que os esquemas de dosagem padrão podem não ser apropriados para esses pacientes.13-16 Alguns estudos evidenciaram a superioridade do ajuste da dose profilática de enoxaparina com base no peso.13-16 Freeman et al.14 compararam, em 2012, o uso de dose ajustada por peso de enoxaparina 0,5 mg/kg versus 40 mg, ambos 1x/dia, em 31 pacientes com IMC médio de 61 kg/m2 utilizando uma dose média de enoxaparina de 98 mg/dia. Após o segundo dia de enoxaparina, a dosagem da atividade do fator anti-Xa estava 100% adequada nos pacientes que utilizaram a dose ajustada de enoxaparina em comparação a 25% apenas nos pacientes que utilizaram a dose padrão.14 Não houve eventos de TEV nem de hemorragia em nenhum dos grupos.14 Resultado semelhante baseado na atividade do fator anti-Xa foi encontrado por Rondina et al.16 na comparação de dose ajustada de enoxaparina de 0,5 mg/kg 1x/dia com dose padrão em 28 pacientes com IMC médio de 48 kg/m2. No estudo ITOHENOX15, sobre pacientes clínicos obesos, a tromboprofilaxia com enoxaparina 60 mg/dia forneceu maior controle da atividade do fator anti-Xa sem mais complicações hemorrágicas do que o regime de enoxaparina padrão.15

 

Desse modo, as doses de 40 mg 1x/dia provavelmente são insuficientes para a prevenção de TEV em pacientes com obesidade mórbida.13-16 A dose de 40 mg de enoxaparina 2x/dia parece ser eficaz e segura.15 Nos casos de IMC ≥50 kg/m2, o aumento da dose de enoxaparina para 60 mg 2x/dia eleva a atividade do fator anti-Xa até a faixa terapêutica. Desse modo, a dose ajustada para o peso de 0,5 mg/kg 1xdia ou doses ajustadas de 2x/dia permitem um nível de atividade do fator anti-Xa adequado logo nas primeiras doses.16 No entanto, estudos que avaliem os desfechos clínicos ainda são necessários.13-16

 

5. Como realizar a profilaxia de TEV em pacientes com obesidade mórbida submetidos a cirurgia bariátrica?


Em pacientes submetidos a cirurgia bariátrica, o risco estimado de TEV é elevado, porém menor em cirurgias laparoscópicas em comparação às cirurgias abertas.17-22 O tromboembolismo pulmonar (TEP) é a causa mais comum de morte no pós-operatório desses pacientes.19 A profilaxia farmacológica deve ser iniciada idealmente antes da cirurgia, com HNF ou HBPM, a ser continuada durante toda a internação, salvo contraindicação, pelo período mínimo de sete dias.17-22 Estudos sugerem que doses mais altas de heparinas são mais eficazes e igualmente seguras, atingindo níveis terapêuticos de fator anti-Xa em maior percentual de pacientes do que as doses padrão.16,18

 

Aos pacientes com IMC ≥40 kg/m2 recomenda-se a dose de enoxaparina de 40 mg duas vezes ao dia e de 60 mg duas vezes ao dia em pacientes com formas mais extremas de obesidade (IMC >50 kg/m2).15,16,19 Alternativamente, uma abordagem baseada no peso pode ser usada: 0,5 mg/kg duas vezes ao dia (com base no peso corporal real).16 No entanto, existe ampla variabilidade no nível de atividade-alvo do fator anti-Xa.19

 

A diretriz europeia de 2018 sobre profilaxia de TEV em pacientes obesos cirúrgicos sugere a adequação da tromboprofilaxia nos pacientes submetidos a cirurgia bariátrica conforme a estratificação de risco desses pacientes.22 No caso dos pacientes estratificados com risco baixo, sugere-se o uso de compressor pneumático intermitente (CPI) ou de tromboprofilaxia durante e depois do procedimento (grau 2C).22 Aos pacientes de alto risco com pelo menos um fator de risco adicional (IMC >55 kg/m2, idade >55 anos, história prévia de TEV, varizes, apneia obstrutiva do sono ou síndrome de obesidade e hipoventilação, hipercoagulabilidade e hipertensão pulmonar), recomenda-se a associação de tromboprofilaxia com CPI (grau 1C), de preferência com HBPM versus HNF (grau 1C), em doses de 30 a 40 mg SC de 12 em 12 horas, conforme o IMC (grau 2B), ou de até 60 mg de 12 em 12 horas, em pacientes de mais alto risco (grau 2B), estendida no pós-operatório pelo período de dez a 15 dias (grau 1C).22

 

Portanto, doses mais altas de anticoagulantes podem ser propostas aos pacientes obesos com IMC >40 kg/m2.19,22 No entanto, a falta de ensaios clínicos randomizados de boa qualidade com baixo risco de viés não permitiu ainda a elaboração de recomendações de alto nível de evidência.22

 

6. Existem evidências que permitam extrapolar as recomendações de profilaxia de TEV da cirurgia bariátrica para outros tipos de cirurgia em pacientes com obesidade mórbida?


No contexto da profilaxia de TEV em pacientes com obesidade mórbida submetidos a cirurgia não bariátrica, não há ensaios clínicos randomizados disponíveis, e, portanto, nenhuma recomendação de dosagem específica de anticoagulante é fornecida nas diretrizes atuais.22 À semelhança do que é recomendado na cirurgia bariátrica, Otaib et al.23 avaliaram diversos tipos de cirurgia em obesos utilizando dose de enoxaparina baseada no peso (0,5 mg/kg por dia). Observou-se um pico previsto dos níveis de fator anti-Xa, no alvo para profilaxia, entre 0,2 e 0,6 UI/mL na maioria dos pacientes submetidos a cirurgia, sem nenhuma evidência de eventos adversos importantes.23 A dosagem de enoxaparina com base no peso também foi eficaz na prevenção de TEV em todos os pacientes.23 Embora esses resultados sejam promissores, mais estudos comparativos são necessários no contexto de pacientes cirúrgicos com obesidade mórbida.23 Doses mais altas de anticoagulantes parecem atrativas para os pacientes obesos com IMC >40 kg/m2 nas cirurgias não bariátricas, no entanto a falta de ensaios clínicos randomizados de boa qualidade com baixo risco de viés ainda não permite a elaboração de recomendações fortes sobre esse grupo de pacientes.22

 

7. Devemos indicar a monitorização da atividade do fator anti-Xa a pacientes que usam enoxaparina profilática para obesidade mórbida?

 

A enoxaparina é depurada por via renal, e seu volume de distribuição depende do peso corporal.12 Essas características farmacocinéticas em pacientes com pesos extremos podem resultar na variabilidade da segurança e da eficácia da enoxaparina e tornam atrativa a possibilidade de monitorização de seu efeito.12

 

A maioria dos estudos de avaliação da profilaxia de pacientes obesos utilizou os níveis de fator anti-Xa como ponto de referência para determinar a dose ideal de enoxaparina, no entanto as diferenças dos desfechos relacionados às taxas de TEV ou de sangramento não foram adequadamente avaliadas.12

 

O monitoramento dos níveis de fator anti-Xa para orientar a dosagem profilática é uma opção, embora a utilidade desse teste seja limitada, uma vez que as faixas de anti-Xa para profilaxia de TEV não foram universalmente definidas e os ensaios não mostraram ligação clara entre níveis de fator anti-Xa e eventos hemorrágicos ou trombóticos.12

 

A edição mais recente das diretrizes do CHEST afirma que na profilaxia de trombose com enoxaparina, fondaparinux e nadroparina existe forte correlação negativa entre o peso corporal total e os níveis de fator anti-Xa em pacientes obesos.10 Logo, quanto maior o peso corporal, menor a probabilidade de o paciente receber tromboprofilaxia adequada por causa da diminuição dos níveis de fator anti-Xa.

 

Assim, devido à incerteza da dosagem ideal com base no peso, o ajuste de dose usando-se o monitoramento do fator anti-Xa é recomendado por especialistas.12 Se monitorados, os níveis do fator anti-Xa devem ser medidos de 4 a 6 horas após a aplicação da HBPM depois de pelo menos a terceira ou quarta dose de anticoagulante.12 É importante salientar que o teste de avaliação da atividade do fator anti-Xa deve ser calibrado para cada anticoagulante específico.12

 

8. A presença de obesidade é definida como fator de pior prognóstico em pacientes com infecção por Sars-CoV-2. Como deve ser realizada a profilaxia de TEV nesses pacientes?


Na profilaxia de TEV, o ajuste de doses de HBPM e HNF com base no peso corporal foi sugerido para os pacientes obesos hospitalizados com COVID-19 em enfermaria ou UTI, a menos que haja contraindicações específicas.24 De acordo com o Guia Brasileiro de Tromboprofilaxia para Pacientes com COVID-1924, publicado em 2020, sugere-se que os pacientes com peso ≥100 kg deveriam receber dose de 80 mg de enoxaparina SC diária ou dose ajustada segundo o IMC.24 Para os pacientes com IMC entre 30 e 40 kg/m2 são preconizadas doses de enoxaparina de 40 a 60 mg por dia; para IMC >40 kg/m2, de 40 mg SC a cada 12 horas; e para IMC >50 kg/m2, 60 mg SC também a cada 12 horas.24 Na opção de uso de dalteparina, as doses recomendadas são de 7.500 UI SC por dia para peso entre 100 e 139 kg e de 5.000 UI SC 2x/dia para peso de 140 a 180 kg.24 Com HNF, recomenda-se dose de 5.000 a 7.500 UI SC a cada 8 horas para IMC >30 kg/m2.24