A doença de Gaucher é uma condição crônica causada pela deficiência da enzima β-glicocerebrosidase lisossomal.¹ Essa deficiência enzimática é herdada de maneira autossômica recessiva por mutações patogênicas do gene GBA1.¹ A doença caracteriza-se pelo acúmulo de glicoesfingolipídios (predominantemente glicosilceramida) em lisossomos de monócitos-macrófagos, levando a manifestações multissistêmicas, como esplenomegalia, hepatomegalia, trombocitopenia, anemia, insuficiência de crescimento e doença óssea.¹ Pode ser dividida, de maneira acadêmica, em três categorias baseadas em diferenças fenotípicas.¹ Entretanto, uma sobreposição considerável de achados clínicos entre os tipos leva a considerar a doença de Gaucher como um continuum fenotípico: o tipo 1, mais comum no mundo ocidental (95% na Europa, nos Estados Unidos e na América Latina), se caracteriza pela ausência de manifestações neurológicas (embora algumas manifestações possam surgir tardiamente); os tipos 2 e 3 são formas neuronopáticas da doença, nas quais o sistema nervoso central (SNC) é também afetado; o tipo 2 (forma aguda neuronopática) é a forma mais rara (<1% no mundo ocidental), caracterizadapela deterioração rápida, com a ocorrência usual de morte nos primeiros dois anos de vida, enquanto os pacientes que têm o tipo 3 (forma crônica neuronopática, que ocorre em 5% dos casos) experimentam curso mais lento da doença neurológica.¹ 

O diagnóstico da doença de Gaucher é realizado por ensaio enzimático para detectar a atividade da β-glicocerebrosidase, mas também pode ser feito pela identificação de variantes patogênicas do gene GBA1.¹ O diagnóstico precoce e definitivo é muito importante na mesma medida que minimiza o impacto de diagnósticos incorretos e procedimentos invasivos desnecessários, ajudando no manejo otimizado dos pacientes sintomáticos, principalmente com a terapia de reposição enzimática.¹ Pelo contrário, o atraso do diagnóstico e do acesso ao manejo adequado pode aumentar o risco de complicações irreversíveis em alguns pacientes, como necrose avascular.¹ 

Os biomarcadores também podem ser úteis como armas diagnósticas na doença de Gaucher, bem como para monitorar a progressão da doença e a adesão ao tratamento.^1,2 O mais comumente utilizado é a quitotriosidase, enzima fortemente correlacionada com a gravidade da doença de Gaucher, especialmente da doença óssea, que também apresenta acentuada redução de valores quando o tratamento é feito de forma adequada.² No entanto, cerca de 6% dos indivíduos de uma população podem ser deficientes de quitotriosidase, por causa da presença de uma duplicação de 24 pares de bases no gene CHIT1, o que evita a formação da proteína.^2,3 Nesse caso, há necessidade de outro biomarcador e, assim, medidas da CCL18/PARC representam uma ótima ferramenta para monitorar a carga de células de Gaucher nos pacientes com deficiência de quitotriosidase.^2-4 Mais recentemente vem sendo proposta a utilização de glicosilesfingosina (liso-GL1), biomarcador que tem melhor correlação com o processo inflamatório encontrado como base racional das manifestações da doença de Gaucher; a liso-GL1 tende a se tornar o padrão-ouro dos biomarcadores dessa condição, pois constitui também ótimo marcador de melhora relacionado ao tratamento.⁴

Apesar desse arsenal, o diagnóstico da doença de Gaucher continua a ser um desafio para o profissional não especialista em doenças raras, seja pela baixa prevalência populacional, seja pela larga faixa etária de surgimento da condição, pela gravidade e pelos tipos de manifestações clínicas no momento em que se apresentam.¹ As primeiras manifestações podem ser muito inespecíficas, como sangramento nasal, fadiga e dor, e por se tratar de manifestações comuns a problemas hematológicos os pacientes são encaminhados por médicos de atenção primária (9%), pediatras (21%) e hematologistas (31%).¹ Uma pesquisa realizada com 406 hematologistas e oncologistas provenientes dos Estados Unidos, da Argentina, do Brasil, do Canadá, do Japão, da Espanha e da Austrália demonstrou que somente 20% dos profissionais consultados consideram o diagnóstico de doença de Gaucher tipo 1 (DG1) no diagnóstico diferencial dos pacientes que apresentam anemia, plaquetopenia, hepatoesplenomegalia e dor óssea (típicos da doença de Gaucher).¹ Eles consideram primariamente diagnósticos oncológicos, como leucemia, linfoma e mieloma múltiplo.¹ 

1. Nos pacientes com ancestralidade ashkenazi, a frequência da doença de Gaucher é de 1 caso em 800, enquanto as malignidades são muito menos frequentes (1 em 2.500),⁵ portanto nesse grupo étnico é prudente testar a doença de Gaucher como primeira linha de investigação em qualquer paciente que apresente esplenomegalia e citopenias.⁵ É importante considerar que o genótipo mais comum desse grupo ético, variante N370S em homozigose, é frequentemente caracterizado por citopenia e esplenomegalias leves que escapam à detecção clínica inicial.⁵ A presença de condições associadas à DG1 deveria alertar o clínico (ferritina elevada, HDL-colesterol baixo, cálculos biliares precoces, osteoporose e gamopatias).⁵ (Figura 1) 

Figura 1. Diagnóstico de indivíduos de origem judaica ashkenazi. A presença isolada de esplenomegalia, citopenias ou condições associadas já indica a realização do ensaio enzimático com β-glicosidase em leucócitos; informações adicionais de história clínica são importantes. 

2. Nas populações não ashkenazi, a DG1 é marcadamente menos frequente (1 em 40.000) em comparação com a incidência de malignidades; dessa forma, seria mais apropriado considerar a DG1 no diagnóstico diferencial após a exclusão das malignidades. Dessa maneira, a biópsia de medula óssea é usualmente realizada, mas mesmo assim deveria se tornar rotina a busca de células de Gaucher paralelamente à busca de evidências de malignidades. As causas bem conhecidas de doença hepática avançada com hipertensão portal devem ser descartadas antes da aplicação desse algoritmo.⁵ (Figura 2) 

Figura 2. Diagnóstico de indivíduos de origem judaica não ashkenazi. Nesses casos, as malignidades são causas muito mais comuns de esplenomegalia do que a DG1 e devem ser descartadas, inicialmente, com biópsia de medula óssea. A presença de células de Gaucher sugere DG1, embora esta última condição e as malignidades não sejam mutuamente exclusivas; pseudocélulas de Gaucher podem ser observadas e não confirmam a DG1.

É importante ressaltar que, no desenvolvimento dos algoritmos propostos, os autores focaram a esplenomegalia como sinal-chave desde que esteja presente na maioria dos pacientes. Dados do International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry demonstram 87% dos pacientes com esplenomegalia, cujo baço apresenta tamanho pelo menos cinco vezes maior que o normal (mediana = 15,2 múltiplos do normal), embora a ausência de esplenomegalia não exclua a DG1.⁵ Esforços um pouco mais recentes em busca de diagnóstico precoce utilizam a mesma base racional, ou seja, a presença de esplenomegalia e/ou de trombocitopenia.⁶ 

Considerando-se o grupo pediátrico, a doença de Gaucher pode permanecer não diagnosticada por muitos anos na maioria dos pacientes, por vezes até a idade adulta, a despeito do curso progressivo da doença e de suas complicações irreversíveis.⁷ O painel desenvolvido por Di Rocco et al.⁷  usou a técnica de Delphi modificada com a opinião de experts e buscou identificar elementos que poderiam levar rapidamente a um diagnóstico definitivo por um ensaio com a enzima glicocerebrosidase, evitando-se procedimentos agressivos desnecessários para a criança e o adolescente, como aspirado ou biópsia de medula óssea.⁷ Como base racional do algoritmo proposto, os autores buscaram a identificação dos sinais e sintomas mais frequentemente observados e analisados de forma crítica na DG1 considerando-se as  887 crianças inseridas no ICGG Gaucher Registry.⁷ Foram observadas esplenomegalia grave (95%), hepatomegalia grave (87%), evidências radiológicas de doença óssea (81%), plaquetopenia de moderada a grave (50%), anemia (40%), insuficiência de crescimento (34%), dor óssea (27%) e crise óssea (9%).⁷ 

O algoritmo de Di Rocco (2014) difere do proposto para a população não ashkenazi por não considerar sintomas incluídos em algoritmos diagnósticos para adultos. (Figura 2) Por vezes, a ausência de sinais e sintomas sugestivos de DG1 pode levar a procedimentos de punção ou de biópsia da medula óssea, mas a ausência de células de Gaucher não exclui o diagnóstico. A ideia é reforçar o diagnóstico precoce para melhor manejo.⁷ (Figura 3) A investigação inicial pode ser o ensaio enzimático com sangue seco em papel de filtro e, se positivo, o mesmo ensaio em leucócitos.⁷

Figura 3. Algoritmo proposto por Di Rocco et al.⁷ (2014) para diagnóstico precoce do grupo pediátrico. A base racional parte da alta frequência de esplenomegalia e hepatomegalia graves. Da mesma maneira, tem grande peso a presença de alterações radiológicas sugestivas, como lesão em frasco de Erlenmeyer. Por vezes é necessário descartar inicialmente condições onco-hematológicas. 

Finalmente, uma pesquisa recente que utilizou a técnica Delphi modificada e abordou 22 especialistas, que trataram mais de 3.000 pacientes, demonstrou que, em relação à DG1, foram identificados sete sinais considerados maiores (esplenomegalia, trombocitopenia, manifestações ósseas, anemia, hiperferritinemia, hepatomegalia e gamopatias) e duas covariáveis maiores (história familiar e ancestralidade judaica ashkenazi).⁸ Esses achados dão suporte aos algoritmos propostos em 2011 e 2014.