A mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença genética rara, com padrão de herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA), enzima codificada pelo gene IDUA.1 O IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) sulfato de heparano e sulfato de dermatano.1 Na MPS I, ocorre o acúmulo desses GAGs, parcialmente degradados no interior dos lisossomos, e o aumento de sua excreção na urina.1 Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento do sistema respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço) e cardiovascular, entre outros.1,2 

A MPS I está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo:1 

  1. Forma grave (síndrome de Hurler): os pacientes costumam receber diagnóstico até 2 anos de idade e apresentar atraso de desenvolvimento cognitivo aparente entre 14 e 24 meses. É o fenótipo mais grave da MPS I.
  2. Forma intermediária ou moderada (síndrome de Hurler-Scheie): os pacientes costumam apresentar evidência clínica da doença entre 3 e 8 anos de idade.1 A inteligência, na maioria dos casos, é normal, contudo pode haver comprometimento visual e auditivo, o que interfere no desenvolvimento cognitivo nessa forma de MPS I.
  3. Forma atenuada (síndrome de Scheie): os sintomas desses pacientes costumam iniciar-se entre 5 e 15 anos de idade e progridem de forma lenta.1 O curso clínico é dominado por problemas ortopédicos, contraturas articulares e cardiopatia, sem comprometimentos cognitivos.1
Sabemos, contudo, que os quadros clínicos se sobrepõem entre si em vários casos, como um espectro contínuo de uma mesma doença. 
O diagnóstico de MPS I parte da suspeita clínica, da dosagem quantitativa e da eletroforese de GAGs na urina, bem como da medida da atividade enzimática do IDUA em fibroblastos, leucócitos, sangue impregnado em papel-filtro.1,4 A análise genética molecular é complementar ao diagnóstico bioquímico.4 

Caso clínico 

 

Paciente do sexo masculino, atualmente com 11 anos de idade, foi encaminhado pelo pediatra para a primeira avaliação genética aos 4 anos por apresentar características dismorfológicas sugestivas de síndrome genética.

História pré-natal e perinatal

Pré-natal sem intercorrências, tabagismo da mãe na gestação, parto normal, com 39 semanas de gestação. PN: 3.210 g; comprimento: 50 cm; APGAR: 9/10; PC: 35 cm. Teste de triagem neonatal normal. Recebeu alta no terceiro dia de vida. 

História familiar

Sem consanguinidade nem outros casos. (Figura 1)

Marcos de desenvolvimento

  • Apresentou sustento cefálico aos 3 meses de idade, sentou-se aos 6 meses. 
  • Caminhou com 1 ano e 8 meses. 
  • Começou a falar após os 2 anos, mas manteve dificuldades até os 5 anos. 
  • Controle esfincteriano aos 4 anos. 
  • Os pais perceberam leve atraso em comparação ao desenvolvimento dos irmãos. 
  • No momento, frequenta escola regular. 

História médica

Aos 7 meses: notou-se hérnia inguinal bilateral. 
Aos 8 meses: foi submetido a cirurgia de hérnia inguinal. 
Aos 10 meses: ocorreu recidiva da cirurgia de hérnia inguinal. 
Aos 11 meses: percebeu-se uma hérnia umbilical. 
Aos 2 anos: percebeu-se dificuldade de caminhar. 
Aos 3 anos: teve início a opacidade de córnea e houve a primeira suspeita de mucopolissacaridose; o paciente foi encaminhado para avaliação especializada. 
Aos 4 anos: os principais exames realizados para diagnóstico de MPS I são listados a seguir. 

  • Atividade da enzima alfa-L-iduronidase: 0,1 nmol/h/mg proteína (32-52).
  • Dosagem quantitativa de glicosaminoglicanos na urina: 630 µg/mg creatinina (53-115). Eletroforese de glicosaminoglicanos na urina: presença da banda de sulfato de dermatano e sulfato de heparano.
  • Análise molecular do gene IDUA. Heterozigose composta. A perda de um sítio de splicing leva à produção de uma enzima não funcional.
  • RNM de encéfalo e coluna (com 4 anos de idade): presença de dolicocefalia. Áreas de hiperintensidade de sinal em T2/FLAIR na substância branca de ambos os hemisférios cerebrais, corpo caloso, cerebelo, tronco encefálico, com dilatação de espaços de Virchow-Robin e aumento global dos espaços liquóricos. Discreta ectasia do sistema ventricular, porém sem sinais de hipertensão. Sela túrcica com aspecto em “jota”.
  • Ecocardiograma: displasia mitral com insuficiência moderada.
  • Eco abdominal: hepatomegalia, leve esplenomegalia, volumosas hérnias umbilicais e escrotais contendo alças intestinais.
  • Polissonografia: IAH 22,8 com hipoxemia e hipercapnia. SpO2 95/93/60%.
  • RX de quadril: presença de displasia de acetábulo e aumento da asa do ilíaco. Disostose múltipla. (Figura 2)

Início do tratamento específico e do seguimento multidisciplinar 

Com 4 anos e 8 meses: paciente submetido a nova hernioplastia umbilical e inguinal direita em 21/10/2014. 
Com 5 anos: iniciou-se terapia de reposição enzimática com idursulfase. 
Com 7 anos e 11 meses: após queda da altura do sofá da casa, o paciente ficou imediatamente plégico de membros inferiores e parcialmente de membros superiores. Foi submetido a artrodese de coluna cervical. (Figura 4)

 

 Principais exames de seguimento clínico pós-início da TRE 

  • Polissonografia (aos 7 anos): IAH, 2,8; SpO2, 98/97/87%; EtCO2, 40,4; e pico, 42.
  • Ecocardiograma (aos 10 anos): presença de leve espessamento dos folhetos da válvula aórtica, sem alteração do fluxo na via de saída do VE; espessamento dos folhetos da válvula mitral. PSAP de 20 mmHg. Demais aspectos normais.
  • ECG (10 anos): sinais de discreta sobrecarga em ventrículo direito.
  • RNM de encéfalo (aos 7 anos): leve aumento do diâmetro anteroposterior do crânio. Não há sinal de formação expansiva intracraniana, de coleções extra-axiais nem de desvios das estruturas da linha média. Não há sinal de ventriculomegalia hipertensiva. Espessamento das partes moles em torno do processo odontoide do áxis. (Figura 5)
  • Quantificação de glicosaminoglicanos. (Tabela 1)
  • RNM de coluna cervical em sequência, representada nas figuras 6A, 6B e 6C, demonstra sinais pré-traumáticos, pós-traumáticos e pós-cirúrgicos de fixação da coluna cervical.

Considerações finais

No caso discutido, destacamos o período de 4 anos entre os primeiros sintomas apresentados pelo paciente e a conclusão do diagnóstico. A recorrência de hérnia inguinal, e mesmo de hérnia umbilical, deve ser um sinal clínico de atenção para o cirurgião pediátrico, pois é considerada um dos sintomas mais frequentes associados à MPS. Sabe-se que em pacientes com a forma Hurler-Scheie geralmente há atraso do diagnóstico,1  o que consequentemente retarda o acesso ao tratamento e pode gerar consequências clínicas relevantes, como as instabilidades de coluna, que levam a riscos de compressão mesmo com movimentos comuns de uma criança.

Destaca-se também a importância de um seguimento clínico para todos os pacientes com MPS, o que deve incluir avaliação neurológica com exames de imagem cerebral e de coluna, avaliação cardiológica, pulmonar, oftalmológica, otorrinolaringológica, ortopédica, odontológica e cirúrgica.1 O geneticista é quem gerencia os cuidados conforme a necessidade de cada paciente.1 

A equipe de reabilitação, com fonoaudiólogo, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, psicólogo e associações de pacientes, tem um papel fundamental em habilitar e reabilitar o paciente com limitações físicas e neurológicas.1,3 

A terapia de reposição enzimática tem demonstrado seu efeito de aumento da sobrevida e da qualidade de vida e redução das comorbidades associadas à MPS I.5-7