A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) representa uma proporção variável dos pacientes com microangiopatia trombótica (MAT),1 a depender das características do serviço de emergência que os atenda, caso seja, por exemplo, especializado no tratamento de pacientes com câncer, transplante de órgãos ou insuficiência renal.


Na abordagem do paciente com MAT, será fundamental estabelecer o diagnóstico preciso de PTT, autoimune ou congênita, o que depende da dosagem de ADAMTS13 e da presença de anticorpos anti-ADAMTS13, pois essas condições têm maior chance de apresentar refratariedade e recorrência.1


Em um estudo prospectivo sobre 186 pacientes com MAT que envolveu 22 centros hospitalares da Alemanha, observou-se que a maioria dos casos de MAT era representada por síndrome hemolítico-urêmica (SHU) de diversas etiologias e que o diagnóstico de PTT foi feito em apenas 31 pacientes, ou seja, em 16,4% dos casos.1


A dosagem de ADAMTS13 não está disponível prontamente na maioria dos serviços de emergência no Brasil e no mundo para orientar a decisão inicial sobre o manejo do paciente com MAT.2


Assim, é importante ter marcadores que nos auxiliem a identificar os casos de PTT antes mesmo dos resultados da dosagem de ADAMTS13 e da presença de anticorpos anti-ADAMTS13 para firmar o diagnóstico de PTT, imune ou congênita.2


Há dois sistemas de escores que utilizam um conjunto de parâmetros para prever se um paciente apresenta uma PTT ou outra MAT com maior precisão que a do julgamento clínico apenas.2,3


O escore francês (FRENCH) foi desenvolvido com base na observação de 160 pacientes com MAT que foram comparados a 54 pacientes sabidamente portadores de deficiência adquirida da ADAMTS13 e leva em consideração:2,3


1. Contagem de plaquetas abaixo de 30.000/mL.
2. Creatinina menor que 2,0 mg/dL.
3. Presença de anticorpos antinucleares (FAN).


Esses parâmetros mostraram associação significativa com a deficiência de ADAMTS13 após análise multivariada.2


O escore PLASMIC foi construído com base em 214 pacientes com MAT e mostrou valor preditivo para identificar pacientes com PTT.3

Ele se baseia nos seguintes parâmetros laboratoriais:


1. Contagem de plaquetas abaixo de 30.000/mL.
2. Presença de hemólise.
3. Ausência de câncer ativo.
4. Ausência de transplante.
5. VCM acima de 90 fL.
6. RNI abaixo de 1,5.
7. Creatinina menor que 2,0 mg/dL.


Deve-se definir os conceitos de resposta e refratariedade, assim como de recaída da doença, para entender sua evolução natural.4


Remissão clínica, exacerbação, doença refratária e recidiva foram definidas e são apresentadas na figura 1.4

Marcadores de gravidade e de recaídas


A definição de fatores clínicos e de biomarcadores laboratoriais prognósticos capazes de antever a evolução do paciente, permitindo a adoção de tratamentos específicos, foi buscada em vários estudos, mas os dados ainda são insuficientes.5


Os registros nacionais e internacionais de MAT e PTT mostram que até 40% dos pacientes com PTT apresentam recaída após o primeiro episódio agudo em períodos que variam de alguns meses a vários anos.5


O reconhecimento de fatores marcadores capazes de identificar os pacientes com maior probabilidade de recair será útil para definir as modalidades de manejo disponíveis para o tratamento ideal do paciente.5,6


Esses pacientes devem ser observados de perto ao longo do tempo e eventualmente receber tratamento profilático quando expostos a fatores desencadeantes de recaída, tais como cirurgia ou gestação.5-8


Os parâmetros marcadores de refratariedade também são importantes e devem ser analisados precocemente na avaliação da PTT para ajustar as medidas terapêuticas.5-8


ADAMTS13 e anticorpos anti-ADAMTS13


Os estudos que primeiramente buscaram fatores que pudessem indicar que os pacientes evoluiriam mal procuraram verificar o papel do nível de ADAMTS13 e da presença de atividade de anticorpos anti-ADAMTS13 no risco de recorrência da PTT. Esses estudos mostram que a chance de recorrência e a mortalidade estão associadas a níveis baixos de ADAMTS13 e à presença de elevados níveis de anticorpos anti-ADAMTS13.9-13


Em 2004, Zheng et al.9 avaliaram um grupo de 37 pacientes com MAT, em um único centro, no período de outubro de 1999 a junho de 2003 e mostraram que a presença de ADAMTS13 <10%, associada a anticorpos anti-ADAMTS13, aumenta o risco de recorrência e morte.


Desses 37 pacientes, 20 foram considerados PTT por não terem doenças associadas: em 16 deles o nível de ADAMTS13 foi menor que 5%, e havia anticorpos detectáveis em sete deles, com mortalidade de 15%.9


Dentre os pacientes acompanhados no longo prazo, não houve recaída entre os que não tinham anticorpos anti-ADAMTS13 detectáveis, e houve três recorrências e um óbito nos que tinham inibidor detectável.9


Em estudo que envolveu 12 centros de nefrologia da França, no período de maio de 1999 a dezembro de 2003, foram analisados 33 pacientes com MAT e deficiência grave de ADAMTS13.10


A dosagem de anticorpos anti-ADAMTS13 foi feita em amostras congeladas, com detecção em 21 pacientes e não detecção em 12 pacientes.10


Os pacientes com anticorpos anti-ADAMTS13 demoraram mais tempo para alcançar a remissão e usaram volumes maiores de plasma na plasmaférese, mas a frequência de recorrência foi semelhante em ambos os grupos.10


Quatro dos 21 pacientes com anticorpos anti-ADAMTS13 morreram.10


Assim, a presença de anticorpos anti-ADAMTS13 piora o prognóstico e a resposta ao tratamento da PTT, mas não prevê recaída, embora haja tendência a recorrer mais.10


Em um registro internacional de oito países europeus, de 1994 a 2006, havia 206 pacientes com MAT e 185 pacientes com diagnóstico confirmado de PTT.11


Em 69 pacientes, não foi possível obter amostra para estudo, tendo então sido analisados 116 pacientes: sete deles tinham PTT congênita, nos quais não se detectaram anticorpos anti-ADAMTS13, e 109 pacientes tinham PTT imune, dos quais 46 apresentaram recorrência (46 em 109=42%) de dois a 13 episódios durante a observação de um ano.11


Níveis de ADAMTS13 <10% foram observados em 32% dos pacientes durante a remissão.11


Dentre os 46 pacientes que apresentaram recorrência, 21 tinham deficiência grave de ADAMTS13 (46%) em comparação com 14 dentre os 63 pacientes que não tiveram recorrência (22%); odds ratio: 2,9 (1,3-6,8).11


A presença de anticorpos anti-ADAMTS13 foi observada em 63% (19 de 30) dos pacientes que recorreram e em 36% (10 de 28) dentre os que não recorreram; odds ratio: 3,1 (1,1-9,1).11


Os autores ressaltam a importância de identificar os pacientes com maior risco de recorrência para a instituição de tratamento preventivo.11


No registro multicêntrico de Oklahoma, foram compilados, entre 1989 e 2008, os dados de 398 pacientes consecutivos com diagnóstico de PTT apenas pela ocorrência de trombocitopenia e de anemia microangiopática.12


A medida da ADAMTS13 foi feita em 261 pacientes, ou seja, em 66% da coorte, desde 1995, e 60 deles tinham ADAMTS13 <10%, enquanto 201 tinham ADAMTS13 >10%.12


Não houve diferença de mortalidade nesses dois grupos, que foi de 21,7% nos 60 pacientes com ADAMTS13 <10% e de 32,3% nos 201 pacientes que tinham ADAMTS13 >10%.12


A taxa de recaída dos sobreviventes foi maior nos que tinham ADAMTS13 <10% (16/34=34%) do que nos pacientes com ADAMTS13 >10% (5/136=4%).12


A mortalidade foi maior nos pacientes com ADAMTS13 <10% que tinham título de anticorpos anti-ADAMTS13 acima de duas unidades Bethesda.12


O nível de atividade da ADAMTS13 e dos anticorpos anti-ADAMTS13 mostra correlação com a recaída da doença em estudo multicêntrico, feito em sete hospitais italianos, que envolveu 74 pacientes com PTT imune no período de 2002 a 2018.13


Nessa coorte, foram registrados 325 pacientes com MAT, dos quais 163 tinham ADAMTS13 <10%, quatro deles com PTT congênita, quatro após transplante de medula óssea e três associados com ticlopidina ou clopidogrel.13


Assim, o diagnóstico de PTT imune foi feito em 153 pacientes, e 74 deles tiveram dosagem de ADAMTS13 após a remissão clínica.13


Sessenta pacientes foram acompanhados por pelo menos um ano, e dentre eles 20 tiveram recorrência (33%) após 34 meses em média.13


Os autores observaram maior risco de recaída nos pacientes com ADAMTS13 <20% em associação à presença de anticorpos anti-ADAMTS13 >15 UI/mL.13 Razão de risco (HR): 1,98 (1.087-3.614); p<0,02.13


Efeito da redução dos anticorpos anti-ADAMTS13


A redução do nível de anticorpos anti-ADAMTS13 induzida pelo agente anti-CD20 rituximabe apresenta efeito positivo na recaída dos pacientes com PTT imune, o que corrobora a importância dos níveis de ADAMTS13 e dos anticorpos anti-ADAMTS13 na evolução da doença.14


Em estudo feito em um centro de referência do Reino Unido com o uso de rituximabe para prevenção de recaídas, foram acompanhados 91 pacientes com 104 episódios de PTT.14


A remissão aconteceu em 82 dos 103 pacientes em 14 dias, em média, com variação de quatro a 52 dias, e quatro pacientes morreram na fase aguda da doença.14


Dos 82 pacientes que tiveram remissão, 11 apresentaram recaída (13,4%) entre quatro e 49 meses (média de 24 meses).14


O uso de rituximabe aumenta o nível de ADAMTS13 e previne a recorrência da PTT, especialmente quando da administração precoce, antes do terceiro dia.14


Achados semelhantes foram observados em 48 pacientes com PTT em estudo feito no TMA Reference Center, entre outubro de 2000 e janeiro de 2012, que tiveram pelo menos uma recaída e apresentavam níveis muito reduzidos de ADAMTS13 mesmo no período de remissão.15


Durante o período de observação mediano de 17 meses, os 30 pacientes que receberam rituximabe profilático não tiveram recaídas, enquanto os 18 pacientes que não receberam nenhum tratamento tiveram 0,57 episódio por ano (p<0,01), o que sugere que esses pacientes devem ser acompanhados e tratados se mantiverem níveis baixos de ADAMTS13 durante o período de remissão.15


O rituximabe mostrou tendência de redução de recaídas em estudo retrospectivo feito em centro único na Alemanha, onde foram avaliados 219 episódios agudos em 70 pacientes com PTT imune, entre janeiro de 2003 e novembro de 2014, dos quais 69 episódios em 37 pacientes foram tratados com rituximabe.16


Cinco dentre os 17 pacientes (29%) que receberam rituximabe no primeiro episódio apresentaram seis recaídas, enquanto houve 46 recaídas nos 20 pacientes que não receberam rituximabe no primeiro episódio. Entretanto, essa diferença não alcançou significado estatístico.16


O uso profilático de rituximabe elevou o nível de ADAMTS13 em uma série de seis pacientes com PTT imune que mantinham níveis reduzidos de ADAMTS13 durante a remissão da doença, por ocasião de sete cirurgias eletivas, o que permitiu a realização dos procedimentos cirúrgicos sem complicações a despeito da cirurgia, um fator de gatilho de recaídas.17


Outros fatores prognósticos


Além do nível de ADAMTS13 e de anticorpos anti-ADAMTS13, vários fatores foram considerados na tentativa de identificar os pacientes com risco de recaída e má evolução da PTT em alguns registros de pacientes com MAT e PTT.17


Com o objetivo de construir um escore de prognóstico, foram analisados os dados de um registro nacional de pacientes hospitalizados nos EUA, o Nationwide Inpatient Sample (NIS), entre 2007 e 2012, em que foram identificadas 8.203 hospitalizações por PTT que receberam plasmaférese.17


Os marcadores de risco de morte independentes, na análise multivariada, serviram para a construção do escore de risco, com a atribuição de pontos para cada parâmetro, como mostra a tabela 1.17

Aconteceram 613 óbitos, o que significa 7,5% de mortalidade, mortes que ocorreram em média em nove dias (intervalo interquartil: de 4 a 14 dias).17


A mortalidade intra-hospitalar foi de 0,72% entre os pacientes com escore zero, de 5,47% com escore 1, de 19,6% com escore 3 e de 60% com escore 6.17


O escore construído com esses fatores foi capaz de prever 78,6% das mortes.17


O registro de PTT do Reino Unido incluiu 292 pacientes, tratados em 24 centros médicos, que apresentaram 550 episódios agudos de PTT com deficiência grave de ADAMTS13, dos quais 312 episódios puderam ser analisados durante 87 meses de observação, no período de 2009 a 2016.18


Nesse registro, 32 dos 292 pacientes morreram, e alguns parâmetros correlacionaram-se com a mortalidade de 10,3%:18


  1. 1. Comprometimento neurológico com escala de Glasgow abaixo de 14: mortalidade de 20% em comparação com 2,2% nos pacientes com escore normal (p<0,0001).18

  2. 2. Os pacientes com nível elevado de troponina plasmática, acima do limite superior de normalidade, tiveram mortalidade de 12,1% em comparação a 2,0% dos pacientes sem elevação de troponina (p=0,04).18

  3. 3. A associação de ADAMTS13 reduzida e anticorpo anti-ADAMTS13 elevado teve efeito sinérgico, com mortalidade de 27,3%.18


Houve 39 episódios de recaída em 36 pacientes, dos quais 19 tiveram o primeiro episódio antes do início do registro.18


Os parâmetros significativamente associados a recaídas foram:18

  1. 1. Nível elevado de anticorpos anti-ADAMTS13: 48% versus 23% (p<0,0001).
  2. 2. Nível reduzido de antígeno de ADAMTS13: 3,4% versus 9% (p=0,0004).


A recaída não modificou a mortalidade: 11% versus 5,1% (p=0,26).18


Além disso, houve relação entre nível elevado de anticorpos anti-ADAMTS13 e troponina plasmática elevada, escore de Glasgow baixo e tempo de plasmaférese necessário para normalizar a contagem de plaquetas (10 seções vs. 20 seções; p=0,006).18


Assim, o nível de troponina plasmática, que reflete comprometimento miocárdico, e a gravidade do comprometimento neurológico foram parâmetros associados à mortalidade que devem ser avaliados sistematicamente nos pacientes com PTT.18


Os pacientes do registro do Alabama incluídos entre abril de 2006 e junho de 2019 foram acompanhados para verificar marcadores de recorrência da PTT: 83 pacientes, que apresentaram 97 episódios de PTT, dos quais cerca de 50% tiveram recaída.19


A atividade da ADAMTS13 e o nível de anticorpos anti-ADAMTS13 medidos na admissão não se correlacionaram com o risco de recaída.19


Houve aumento do risco de exacerbação ou recorrência em pacientes que apresentavam: atividade da ADAMTS13 baixa, ADAMTS13 baixa e persistente, título elevado de anticorpos anti-ADAMTS13 entre três e sete dias após a plasmaférese, antígeno da ADAMTS13 baixo e anticorpos anti-ADAMTS13 elevados.19


Os valores de razão de risco (HR) desses parâmetros foram:19

  1. 1. Atividade da ADAMTS13 baixa: HR: 4,8; IC de 95%: 1,8-12,8; p=0,002.
  2. 2. ADAMTS13 baixa e persistente: HR: 4,4; IC de 95%: 1,6-12,5; p=0,005.
  3. 3. Título elevado de anticorpos anti-ADAMTS13 entre três e sete dias após a plasmaférese (Px): HR: 3,1; IC de 95%: 1,2-7,8); p=0,016.
  4. 4. Antígeno de ADAMTS13 baixo: HR: 3,3; IC de 95%: 1,3-8,2; p=0,01.
  5. 5. Anticorpos anti-ADAMTS13 elevados: HR: 2,6; IC de 95%: 1,0-6,5; p=0,047.


Os autores sugerem tratamento mais agressivo em pacientes com essas alterações.19


Ainda no registro do Alabama, 73 pacientes com PTT imune foram incluídos entre abril de 2006 e dezembro de 2017, tendo sido acompanhados para verificar fatores envolvidos com a mortalidade desses indivíduos.20


Alguns fatores aumentam a mortalidade da PTT imune: falha da normalização da contagem de plaquetas em sete dias, lactato desidrogenase (DLH) elevado ao diagnóstico e persistência de nível elevado no quinto dia, redução de proteína total ou albumina, elevação de troponina, TTPA prolongado na admissão, fibrinogênio elevado e elevação dos componentes do complemento Bb e sC5b-9 na admissão.20


No Registro Francês de MAT, foram incluídos 2.912 pacientes, no período de outubro de 2000 a dezembro de 2011, dos quais 380 (13%) tinham nível de ADAMTS13 abaixo de <10%, confirmando-se o diagnóstico de PTT adquirida.21


Os autores avaliaram o valor preditivo de mortalidade e morbidade e da medida de troponina plasmática na admissão hospitalar, teste realizado em amostras de sangue congeladas a partir de 2003.21


Dentre os 380 pacientes, houve 333 sobreviventes, e 47 pacientes morreram.21


Houve 142 amostras congeladas: 109 de sobreviventes e 33 de não sobreviventes.21


Nove amostras dos 109 sobreviventes não puderam ser analisadas por falhas decorrentes do processo de congelamento.21


Foram analisados, então, 100 sobreviventes e 33 não sobreviventes.21


O nível de troponina acima de 0,25 correlacionou-se à mortalidade (odds ratio: 2,86; IC de 95%: 1,13-7,22; p=0,024) e à refratariedade da PTT (odds ratio: 3,03; IC de 95%: 1,27-7,3; p=0,01).21


Seguimento dos pacientes


Durante a remissão, após interromper a plasmaférese, os pacientes devem ser monitorados através de contagem de plaquetas, esfregaço de sangue, DLH, dosagem de ADAMTS13 e dos anticorpos anti-ADAMTS13 por duas a três vezes por semana durante a primeira semana e uma vez por semana durante o primeiro mês, de modo a detectar os pacientes com redução persistente de ADAMTS13, que é o único marcador conhecido até o momento e que realmente se associa à frequência de recaídas.4


Esse acompanhamento deve ser trimestral nos primeiros dois anos e anual depois disso.4,22


A gravidade dos episódios de recaída não é diferente da gravidade dos episódios iniciais de PTT, como se observou nos 57 pacientes do Registro de Ohio, entre 2003 e 2016, que apresentaram 125 episódios agudos, 42 iniciais de 83 recaídas, em tempo que variou de dois meses a oito anos.23


A presteza e a intensidade do tratamento da recaída devem ser semelhantes às do episódio inicial.23


As recidivas de PTT são geralmente reconhecidas mais rapidamente que o primeiro episódio porque o paciente e o médico estão familiarizados com os sintomas de PTT.24,25


Qualquer doença associada, cirurgia ou trauma grave podem causar recidiva de PTT, e o risco de recidiva também aumenta durante a gravidez.24,25


É importante orientar o paciente com PTT assegurando acompanhamento adequado e fazendo relatório completo a ser deixado em seu poder para orientação dos serviços de emergência que eventualmente venham a atendê-lo.25


O conhecimento do indivíduo sobre sua doença tem papel importante no sucesso do tratamento de longo prazo.25


Finalmente, há necessidade de fazer registros multicêntricos, pois se trata de doença rara e de manejo difícil, o que aumenta a morbidade e a mortalidade geral da população desses pacientes.26