No estudo ASTEROID, a rosuvastatina na dose de 40 mg foi administrada durante dois anos, alcançando um valor médio de LDL-C de 61 mg/dL (redução média de 53%), e a redução no volume total e no percentual do ateroma foi determinada de maneira cega por ultrassom intracoronário (IVUS).¹ No mesmo estudo, a maioria dos pacientes obteve regressão do ateroma, e na análise pré-especificada envolvendo os 10 mm de maior gravidade da doença aterosclerótica, foi observada redução do volume do ateroma em 78,1% dos pacientes.¹

Em 1988, Ambrose et al. mostraram um novo e intrigante conceito em relação ao infarto agudo do miocárdio. A maioria dos pacientes que tinham cinecoronariografia obtida alguns meses antes de apresentarem infarto agudo do miocárdio transmural (na época denominado infarto Q) desenvolvia essa condição a partir de lesões pouco obstrutivas.² Assim, começava a se evidenciar que lesões menos obstrutivas poderiam ser vulneráveis e que, possivelmente, suas características, e não apenas o grau de estenose vascular, seriam relevantes.²

Após essas considerações, permanecemos durante décadas com o conceito de que lesões pouco obstrutivas, mas com algumas características de vulnerabilidade, como infiltrado inflamatório e capa fibrosa delgada, explicariam as complicações agudas aterotrombóticas. Entretanto, uma magistral publicação de revisão sobre o tema, em 2019, trouxe nova luz e uma visão moderna sobre os determinantes da complicação aguda coronária.³ Os autores demonstraram, por meio de estudos com cinecoronariografias sequenciais obtidas 1-3 meses antes do infarto do miocárdio, que claramente havia expressiva progressão do ateroma precedendo o evento coronariano agudo.³ Ao mesmo tempo, por meio de novos métodos de imagem, como a tomografia coronária, pode-se observar que lesões que não progridem raramente se complicam, independentemente da gravidade da obstrução ou de suas características.³ Os estudos por imagem mostraram, ainda, que pacientes recebendo terapia hipolipemiante intensiva, levando a valores de LDL-C <70 mg/dL, não tiveram crescimento da aterosclerose, explicando a significante redução de síndromes coronarianas agudas e a necessidade de revascularização de urgência nesses pacientes, como mostrado no estudo JUPITER⁴ com a rosuvastatina, bem como em metanálises de estudos com estatinas.⁵ Em conjunto, esses estudos sugerem que evitar a progressão do ateroma é uma etapa decisiva para impedir desfechos coronários, sendo o tratamento intensivo hipolipemiante uma condição fundamental, independentemente dos valores basais de LDL-C.⁵

Em 2022, nova publicação de revisão sobre o tema trouxe novos ensinamentos. Dawson et al. aliaram os conceitos de que a progressão do ateroma é uma condição associada ao infarto, assim como as características de vulnerabilidade da placa também podem ser estimadas por meio das novas metodologias de imagem.⁶ De fato, os autores mostraram que as novas metodologias de imagem não apenas permitem avaliar a progressão ou regressão da aterosclerose, mas também adicionam informações sobre sua composição e vulnerabilidade.⁶ Hoje, dispomos de várias modalidades de imagem invasivas, como o IVUS, a tomografia de coerência óptica (OCT) e a espectroscopia próxima ao infravermelho (NIRS), e de tecnologias não invasivas, como a angiotomografia computadorizada (CCTA), a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a ressonância nuclear magnética cardíaca (cMRI). Cada um desses métodos proporciona informações sobre a placa aterosclerótica, mas também apresenta algumas limitações.⁶ Os melhores resultados são obtidos quando a terapia clínica resulta em diminuição do volume do ateroma, com remodelamento vascular negativo, ampliação da luz, aumento da capa fibrosa e diminuição no núcleo necrótico e infiltrado inflamatório e lipídico.⁶

Aterosclerose coronariana pode regredir com tratamento muito intensivo com estatinas

Objetivo

O estudo ASTEROID demonstrou regressão altamente significativa da aterosclerose coronariana avaliada por IVUS com o tratamento muito intensivo com estatinas (rosuvastatina 40 mg uma vez ao dia).¹ O objetivo deste artigo é mostrar como os achados do ASTEROID podem ser aplicados no cuidado de pacientes com doença arterial coronariana.⁷

ASTEROID

O volume percentual do ateroma diminuiu de uma mediana inicial de 39,9% para 38,5% no acompanhamento (p<0,001). A mudança mediana foi de -0,79%. Assim, observou-se regressão em 63,6% dos pacientes e progressão em 36,4%.^1,7 (Figura 1)

O volume do ateroma no subsegmento de 10 mm, com a maior gravidade da doença, diminuiu de uma mediana inicial de 65,1 mm³ para 58,4 mm³ no acompanhamento (p<0,001). A alteração foi de -5,6 mm³. Usando essa medida de eficácia, observou-se regressão em 78,1% dos pacientes e progressão em 21,9%.^1,7

O que esses resultados envolvem?

A ocorrência de regressão no estudo ASTEROID, em comparação com os estudos angiográficos, é provavelmente explicada por dois fatores:

• O IVUS coronariano mostra maior sensibilidade para o monitoramento da progressão e da regressão do ateroma do que a angiografia coronariana;⁷
• A rosuvastatina 40 mg/dia foi extremamente eficaz, reduzindo o LDL-C em 53%. Em contraste, os agentes hipolipemiantes usados em estudos anteriores reduziram o LDL-C em apenas 16% a 46%.⁷

Há forte relação linear entre os níveis de LDL-C e a evolução da aterosclerose. Em média, em um nível de LDL-C de cerca de 80 mg/dL, a aterosclerose não progride nem regride. Valores mais baixos de LDL-C, como os alcançados no estudo ASTEROID, podem levar à regressão significativa da doença.⁷

Conclusão

Evidências sugerem que a estratégia ideal de redução de lípides em pacientes com doença coronariana pode ser reduzir o LDL-C aos níveis mais baixos possíveis sem causar efeitos adversos.⁷

Da aterosclerose subclínica à progressão da placa e eventos coronarianos agudos: revisão do estado da arte pelo JACC

Objetivo

Considerando-se a progressão da placa como um passo intermediário entre as lesões ateroscleróticas subclínicas precoces não complicadas e a ruptura da placa subjacente a um evento agudo, este artigo investigou se a avaliação da doença subclínica pode auxiliar a refinar a prevenção primária e secundária da doença cardiovascular aterosclerótica.³

Progressão da placa

O tratamento intensivo com estatinas reduz a carga total da placa ao diminuir o volume do núcleo necrótico, bem como aumenta a espessura da capa fibrosa. Essas mudanças na morfologia reduzem as chances de ruptura da placa, apesar de a estenose luminal ou o grau de calcificação permanecerem inalterados ou, ocasionalmente, até piorarem.³

Portanto, a terapia hipolipemiante é capaz de interromper a progressão, definida como evolução das características da placa de alto risco, e não necessariamente aumento no grau de estenose luminal.³ (Figura 2)

Na prática clínica de rotina, a progressão e a regressão da placa são definidas por alterações na estenose luminal por angiografia coronária invasiva (A). No entanto, com os avanços dos exames de imagens, a mudança no volume geral da placa e de sua morfologia é considerada na definição de progressão e regressão, pois é a morfologia da placa que determina a evolução de uma lesão (B).

A interrupção da progressão da placa pode ser alcançada por terapia hipolipemiante intensiva com meta de LDL-C de 70 mg/dL ou menos. Embora compreensível para a prevenção secundária, isso pode ser extrapolado para a prevenção primária quando houver detecção de aterosclerose subclínica por imagem? A estratégia de detecção de aterosclerose subclínica em seus estágios iniciais deve ser avaliada prospectivamente, com o objetivo de deter a progressão da aterosclerose e eliminar eventos cardíacos adversos maiores.³

Conclusão

A abordagem para a doença cardiovascular aterosclerótica deve ser personalizada além do uso de fatores de risco tradicionais. Com a evolução do diagnóstico por imagem, é possível tratar a doença em vez da probabilidade de doença. A progressão da placa é uma etapa necessária, mas modificável, na história natural da doença, e a detecção precoce da aterosclerose subclínica não complicada fornece uma janela de oportunidade para uma intervenção eficaz para interromper a progressão da placa e, portanto, reduzir os eventos.³

Papel da terapia hipolipemiante não estatina na regressão da aterosclerose coronariana

Objetivos

Definir se a dupla terapia hipolipemiante mais agressiva (estatinas + não estatinas) está associada à regressão da aterosclerose coronariana estimada pelo IVUS e avaliar a associação entre as alterações induzidas pela dupla terapia hipolipemiante nos níveis de LDL-C e de não HDL-C, bem como na regressão da aterosclerose.⁸

Métodos

Essa metanálise analisou estudos sobre a terapia hipolipemiante não estatina com resultados de LDL-C, não HDL-C e volume total do ateroma, com um mínimo de seis meses de acompanhamento.⁸

O desfecho primário foi definido como a alteração no volume total do ateroma avaliado desde o início até o acompanhamento, comparando o uso de estatinas em monoterapia e a combinação de estatinas e não estatinas.⁸

Resultados

Oito estudos elegíveis de medicamentos hipolipemiantes não estatinas, com 1.759 pacientes, foram incluídos. No total, 879 indivíduos foram alocados para receber dupla terapia hipolipemiante (estatina mais ezetimiba ou inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 [PCSK9]) e 880 indivíduos foram alocados para os respectivos braços de controle (monoterapia com estatina). Em geral, a dupla terapia hipolipemiante associou-se à redução significativa do volume total do ateroma -4,0 mm³ (intervalo de confiança [IC] de 95%: -5,4 a -2,6); I² = 0%].⁸

Na análise estratificada de acordo com a classe dos medicamentos hipolipemiantes (ezetimiba ou inibidores da PCSK9), os resultados mostraram-se semelhantes. Na metarregressão, a redução de 10% nos níveis de LDL-C ou não HDL-C foi associada, respectivamente, com regressões de 1,0 mm³ e 1,1 mm³ no volume total do ateroma.⁸

Conclusão

Esses dados sugerem que a adição de ezetimiba ou de inibidores da PCSK9 à terapia com estatina resulta em maior redução do volume total do ateroma. Níveis menores de LDL-C e não HDL-C promoveram maior regressão da aterosclerose. É possível ocorrer regressão da placa por terapia agressiva para a redução de LDL-C e não HDL-C com outros medicamentos não estatinas. A diminuição de LDL-C e não HDL-C seria mais relevante do que o mecanismo que a promove e explicaria o efeito cardiovascular protetor adicional desses medicamentos.⁸

Regressão da placa aterosclerótica coronariana: revisão do estado da arte pelo JACC

Objetivo

Esta revisão se concentra nas novas estratégias de tratamento que podem induzir a regressão da placa aterosclerótica e nos exames de imagem que avaliam as alterações nos volumes e na composição da placa.⁶

Destaques

À medida que os exames de imagem coronariana evoluem, pode se tornar viável e altamente benéfico avaliar diretamente a placa aterosclerótica para determinar as decisões sobre o início e a titulação dos tratamentos com maior precisão.⁶

A tecnologia atual fornece ampla variedade de modalidades de imagem que podem permitir o estudo abrangente da placa aterosclerótica. A modalidade ideal forneceria a maior quantidade de informações, como volume e composição da placa, com o menor risco para o paciente. As modalidades de imagem da placa estão resumidas na tabela 1 e podem ser amplamente diferenciadas em invasivas e não invasivas.⁶

Uma infinidade de opções terapêuticas que reduzem o risco de eventos cardiovasculares pela regressão da placa está disponível.⁶

As decisões sobre o início e a titulação desses tratamentos são atualmente determinadas por escores de risco baseados na população para prevenção primária e níveis de LDL-C após eventos coronarianos.⁶

No entanto, se surgirem dados relacionando a regressão da placa à redução de eventos cardiovasculares, o uso da imagem direta da placa para monitorar os volumes e a composição da placa aterosclerótica pode se tornar viável e benéfico para orientar as decisões de tratamento, em vez de marcadores substitutos como escores de risco e níveis de lipoproteínas.⁶

Conclusão

Melhorias nos exames de imagem coronariana permitem a avaliação direta da progressão da placa, o que precede os eventos cardiovasculares. São necessários estudos com a avaliação da análise direta da regressão da placa coronariana por imagem como marcador para redução dos eventos cardiovasculares.⁶

Considerações gerais e tratamento

Além da redução do volume do ateroma, por meio da redução do colesterol com o emprego de estatinas de alta efetividade associadas com ezetimiba ou ainda com inibidores da PCSK9, outras terapias concomitantes têm sido propostas, em adição, como o uso de colchicina ou de icosapenta etil (ômega-3 altamente purificado), por seus efeitos anti-inflamatórios adicionais.⁶ Estudos com ezetimiba comprovaram seu benefício na regressão do ateroma, embora de magnitude menor, mas atuando sinergicamente com a estatina.⁹ Da mesma forma, o uso de inibidores da PCSK9, em adição ao tratamento com estatina, contribuiu para maior regressão do ateroma no estudo GLAGOV com evolocumabe.¹⁰

Conclusões

Durante anos presenciamos pacientes com desfechos coronários muitas vezes não previamente categorizados como de alto risco com base em escores de risco tradicionais. Essa imprevisibilidade também estava presente com base no conceito de que lesões pouco obstrutivas podiam se complicar com infarto agudo do miocárdio. Todavia, hoje temos evidências de que o crescimento da placa ateromatosa frequentemente precede o evento agudo e de que lesões que não progridem geralmente não complicam.

A redução do colesterol constitui um formidável mecanismo para prevenir desfechos agudos, mas, para maior efetividade, o uso de estatinas com mais potência combinadas com ezetimiba amplia a oportunidade de evitar o crescimento do ateroma. Em pacientes selecionados, terapias adicionais podem ser necessárias.