Analgésicos e anti-inflamatórios são algumas das medicações mais comumente utilizadas, e estima-se que mais de 70 milhões de prescrições de anti-inflamatórios não hormonais (AINHs) são distribuídas por ano nos Estados Unidos.1

Os AINHs atuam na cascata inflamatória inibindo as duas isoformas da enzima ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2) responsáveis pelo primeiro passo da conversão do ácido araquidônico em uma variedade de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos em todo o corpo.2

Os efeitos anti-inflamatórios e de alívio da dor proporcionado pelos AINHs resultam da inibição da síntese de prostaglandinas mediada pela ciclo-oxigenase 2 (COX-2) no sítio inflamatório tecidual, enquanto as complicações do trato gastrointestinal são devidas à inibição da síntese de prostaglandinas mediada pela ciclo-oxigenase 1 (COX-1) na mucosa gastrointestinal. A vantagem teórica dos inibidores seletivos da COX-2 foi a perspectiva de tratar a dor, na tentativa de evitar o efeito adverso da toxicidade gastrointestinal.2

Entretanto, a preocupação, em segundo plano, era de que a inibição seletiva da COX-2 pudesse suprimir a produção de prostaciclina pelas células endoteliais, deixando o tromboxano A2 (TXA-2), produzido pelas plaquetas e mediado pela COX-1, relativamente sem oposição, potencializando sua ação.3,4

A perda dos efeitos antiplaquetários e vasodilatadores conferidos pela prostaciclina leva ao excesso relativo de TXA-2, o que favorece a vasoconstrição, a agregação plaquetária e a eventos trombóticos no sistema circulatório.3,4

Um dos primeiros grandes estudos comparativos de um inibidor seletivo da COX-2 (rofecoxibe) com um AINH não seletivo no tratamento de pacientes com diagnóstico de artrite reumatoide e uso crônico de AINH (estudo VIGOR) relatou eficácia semelhante na diminuição dos sintomas da doença, levando à redução de 50% dos efeitos adversos gastrointestinais nos pacientes que receberam rofecoxibe. Entretanto, houve também relatos de aumento (cinco vezes) de eventos tromboembólicos cardiovasculares.5

Esse aumento do risco de eventos cardiovasculares com a utilização de inibidores seletivos da COX-2 foi analisado como desfecho primário em uma revisão sistemática publicada por McGettigan e Henry.Nesta revisão, o risco cardiovascular mostrou-se maior com a utilização não só do inibidor seletivo de COX-2 (rofecoxibe) como também de diclofenaco, indometacina e provavelmente meloxican.6,7 Contrariamente ao que se achava, que o risco cardiovascular estaria aumentado somente no uso crônico de inibidores seletivos da COX-2, os autores relataram que o risco cardiovascular foi evidente já nos primeiros 30 dias de utilização, ou seja, mesmo em pacientes com utilização em curtos períodos de tempo.6

Em uma metanálise de 138 estudos randomizados que abrangem todos os AINHs, Kearney et al.8 relataram que o risco de IAM aumentou em 37 ensaios clínicos com rofecoxibe em comparação com placebo (risco relativo [RR]: 1,73; IC de 95%: 1,09-2,82). No mesmo trabalho, 41 ensaios clínicos avaliaram o risco de IAM com a utilização de celecoxibe, com RR de 2,70 (IC de 95%: 1,30-6,29), em que os pacientes foram tratados com doses de celecoxibe de 400 mg/dia ou mais em 21 estudos.8

Os eventos vasculares combinados (inclusive IAM) aumentaram com a utilização de diclofenaco (RR: 1,63; IC de 95%: 1,12-2,37) e ibuprofeno (RR: 1,51; IC de 95%: 0,96-2,37) em comparação com os pacientes que receberam placebo.8

Estudos comparativos de inibidores seletivos de COX-2 e outros AINHs também foram publicados. No estudo MEDAL, 34.701 pacientes com osteoartrite (OA) ou artrite reumatoide (AR) foram tratados por uma média de 17,9 meses (máximo de 42,3 meses, mediana de 16,3 meses), e aproximadamente 12.800 pacientes receberam tratamento por um período superior a 24 meses.9
 
Não houve diferença significativa entre etoricoxibe e diclofenaco em termos de porcentagem de eventos trombóticos cardiovasculares.9

Entretanto, os estudos demonstraram maior incidência de insuficiência cardíaca e hipertensão no grupo de etoricoxibe (não estatisticamente significativa em relação à insuficiência cardíaca), e esse efeito dependia da dose administrada da medicação: quanto maior a dose, maior o risco de efeitos adversos.9

Mortalidade cardíaca e mortalidade global foram semelhantes nos grupos tratados com etoricoxibe e diclofenaco.9

O estudo PRECISION10 foi delineado após a retirada de rofecoxibe do mercado, durante um período de considerável controvérsia científica e pública sobre a segurança cardiovascular dos inibidores seletivos da COX-2.11-13

A dose de celecoxibe foi limitada por restrições regulamentares a 200 mg por dia no caso da maioria dos pacientes, o que pode ter proporcionado uma vantagem de segurança potencial ao celecoxibe, uma vez que três ensaios anteriores avaliaram doses mais elevadas de celecoxibe (de 400 a 800 mg por dia),11-13 o que demonstrou risco significativamente maior de eventos cardiovasculares em associação com doses elevadas na comparação com placebo. Nesse estudo, os pacientes com diagnóstico de osteoartrite ou de artrite reumatoide foram randomizados para receber celecoxibe, ibuprofeno ou naproxeno.10

O objetivo do estudo foi avaliar a não inferioridade do celecoxibe em relação ao desfecho primário de morte cardiovascular (incluindo-se evento hemorrágico), IAM ou acidente vascular cerebral (AVC) não fatal.10

Um total de 24.081 pacientes foi randomizado para participar do grupo de celecoxibe (200 mg/dia), de naproxeno (750 mg/dia) ou de ibuprofeno (1.800 mg/dia) pela duração média de tratamento de 20,3±16,0 meses e por um período médio de seguimento de 34,1±13,4 meses.10 Durante o tratamento, 68,8% dos pacientes deixaram de tomar o medicamento do estudo e 27,4% deles descontinuaram o seguimento; houve altas taxas de desistência e de não seguimento dos pacientes, o que pode comprometer os resultados do estudo.10

Nesse estudo de não inferioridade, concluiu-se que o celecoxibe não foi inferior ao ibuprofeno nem ao naproxeno em relação à segurança cardiovascular. Todos os pacientes do estudo foram tratados com esomeprazol (20 ou 40 mg) para evitar os efeitos adversos gastrointestinais das medicações.10

Em termos gerais, podemos assumir, baseados nos estudos publicados, que o rofecoxibe aumenta o risco de IAM com doses baixas e altas. Esse risco começa no início da terapia, provavelmente com a primeira dose. Não há um período inicial de 18 meses de imunidade de risco.6,14-16

O celecoxibe também aumenta o risco cardiovascular com doses superiores a 200 mg/dia.7 Com doses mais baixas, o risco potencial é menos claro.7 Vários outros AINHs aumentam o risco cardiovascular, inclusive os inibidores parcialmente seletivos de COX-2, como diclofenaco e meloxicam, e os AINHs não seletivos, como indometacina.7

O que isso significa para nós médicos no momento de prescrever uma medicação aos pacientes? No caso da maioria dos pacientes com OA, AR ou outras condições que necessitam de alívio da dor crônica com o uso de medicações, o emprego de AINHs não seletivos parece ser a escolha mais segura segundo a perspectiva cardiovascular.17,18

Para os pacientes de alto risco de complicações do trato gastrointestinal relacionadas ao uso de AINHs, a associação de um bloqueador da bomba
de prótons é menos onerosa e mais eficaz.17,18

Como médicos, devemos então pesar o risco vs. benefício entre a possibilidade de complicações cardiovasculares com o uso de inibidores seletivos da COX-2, frente aos efeitos gastrointestinais facilmente tratáveis com o uso de inibidores não seletivos da ciclo-oxigenase.19

Conclusão

Dessa forma, devemos comparar a gravidade de um possível evento cardiovascular, como o infarto agudo do miocárdio ou o acidente vascular cerebral, com a de um pequeno risco de alterações do trato gastrointestinal. Este risco pode facilmente ser evitado com a associação de um protetor gástrico.19
  • Profenid® Protect, eficiência anti-inflamatória, potência contra a dor e proteção gástrica juntas.20-22
  • Profenid® Protect tem uma composição exclusiva com omeprazol,22 que oferece proteção para pacientes com maior sensibilidade
    gástrica.23