O tromboembolismo venoso (TEV) está associado a piores desfechos clínicos.² Em um estudo prospectivo com 842 pacientes, aqueles que tinham câncer apresentaram maior recorrência de TEV, com razão de risco (HR) de 3,2 (IC de 95%: 1,9-5,4) e maior risco de sangramento grave durante o tratamento (HR: 2,2 [IC de 95%: 1,2-4,1]).³ Em uma análise do Registro Informatizado de la Enfermedad Trombo Embólica (RIETE), entre 2.945 pacientes oncológicos com TEV sintomático seguidos prospectivamente, a taxa de recorrência de TEV foi de 5,3%, e a de sangramento grave, de 4,3%.⁴ Outro ponto importante é que o risco de TEV acompanha o paciente mesmo após a alta hospitalar. No registro observacional de pacientes oncológicos, RISTOS, 40% dos eventos de TEV ocorreram mais de 21 dias após as cirurgias oncológicas, o que ressalta a necessidade de extensão da profilaxia de TEV.⁵

Cerca de 15% dos pacientes oncológicos têm eventos de TEV sintomáticos,⁶ mas, em estudos de autópsia, o TEV é encontrado em até a metade dos pacientes oncológicos que falecem.⁷ Mesmo os eventos de tromboembolismo pulmonar (TEP) incidentais, ou seja, aqueles diagnosticados em tomografias (TC) de tórax realizadas por outras indicações, são importantes complicações entre os pacientes oncológicos. Como existem complicações hemorrágicas potenciais e custo com o uso de anticoagulantes, é importante ponderar o impacto do tratamento de eventos como os TEPs incidentais em termos de risco e benefício. Em uma metanálise de 12 estudos com mais de 10.000 pacientes submetidos à TC de tórax, a média ponderada da prevalência foi de 2,6% (IC de 95%: 1,9-3,4), apresentando-se uma incidência maior em pacientes oncológicos (3,1%) que nos demais, não oncológicos.⁸ Cerca de 50% dos TEP incidentais são centrais ou lobares e de 11% a 27% são TEP subsegmentares (TEPSS).⁹ Entre os pacientes oncológicos, os TEPSS têm maior risco de recorrência, principalmente se forem sintomáticos e, portanto, afetam negativamente o prognóstico.

Em uma análise combinada de 926 pacientes oncológicos com TEP incidental, o risco ajustado em seis meses para recorrência foi de 5,8% (IC de 95%: 3,7%-8,3%) e para sangramento grave foi de 4,7% (IC de 95%: 3,0%-6,8%), com mortalidade de 37% (IC de 95%: 28%-47%).¹⁰

A taxa de recorrência de TEV sem tratamento foi de 12% (HR: 2,6; IC de 95%: 0,91-7,3), semelhante à subsegmentar ou proximal (HR: 1,1; IC de 95%: 0,5-2,4), não diferindo em termos de recorrência entre os pacientes tratados com heparinas de baixo peso molecular (HBPM), de 6,2%, em comparação com os que receberam antagonistas de vitamina K (AVKs), de 6,4% (HR: 0,9; IC de 95%: 0,3-3,1), embora as taxas de sangramento grave tenham sido muito maiores nos tratados com AVK (13%) em comparação à HBPM (3,9%) (HR: 3,9; IC de 95%: 1,6-10).¹⁰

Dessa forma, a prevenção e o tratamento adequados de eventos de trombose venosa profunda (TVP) e TEP são preconizados com forte grau de recomendação e embasamento científico pelas principais diretrizes relativas ao tema, de preferência com HBPMs.^11-15

Avaliação do risco de TEV

Durante a hospitalização por enfermidades clínicas ou para cirurgias, a avaliação sistemática do risco de TEV deve ser feita em todos os pacientes, de preferência como rotina do hospital, com atenção especial aos pacientes oncológicos.¹⁶

A 9ª edição da Diretriz sobre Prevenção e Terapia de TEV do American College of Chest Physicians (ACCP-9), publicada em 2012, sugere a avaliação do risco de TEV e de sangramento, assim como do contexto clínico, na tentativa de incorporar ainda os valores e as preferências dos pacientes na escolha da terapia.¹⁷

Em relação aos pacientes clínicos, o escore de Pádua pode ser usado na avaliação de 14 características dos pacientes, às quais pontos são atribuídos.¹⁸

A presença de câncer em atividade confere 3 pontos, e um escore ≥4 configura o paciente como de alto risco de TEV, com necessidade de uso de profilaxia.¹⁸ (Tabela 1)

O algoritmo de avaliação de risco de TEV da Diretriz Brasileira para Profilaxia de TEV no Paciente Clínico, do Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira,¹⁹ serve ao mesmo propósito. (Quadro 1) É bastante prático por classificar os pacientes em grupos de baixo ou alto risco de TEV de acordo com a presença de redução da mobilidade pela doença e/ou pela internação por no mínimo dois dias, na presença de pelo menos um fator de risco de TEV adicional, como câncer em atividade, com necessidade de uso de profilaxia.

Em relação aos pacientes cirúrgicos, a ACCP-9²⁰ sugere a estratificação do risco de pacientes cirúrgicos não ortopédicos por escores padronizados, como o de Caprini,²¹ e o somatório de pontos atribuíveis aos fatores de risco, como tipo de cirurgia, tempo cirúrgico e outros fatores, como câncer.²⁰ (Quadro 2) A depender da pontuação no escore, a diretriz do ACCP fez uma adaptação à classificação de risco de TEV do paciente cirúrgico não ortopédico segundo a qual são feitas recomendações específicas sobre profilaxia de TEV. (Quadro 3) A presença de câncer confere 2 pontos, e a maioria dos procedimentos oncológicos leva à classificação de risco moderado a alto, com risco observado de TEV sintomático de até 2,7% caso não se faça profilaxia.²⁰

Profilaxia de TEV em pacientes oncológicos

A profilaxia de TEV deve ser farmacológica ou combinada com métodos mecânicos, introduzida com HBPM em doses altas, durante a hospitalização de pacientes com câncer que apresentem fatores de risco adicionais, como doenças clínicas agudas, pelo período de 6 a 14 dias;²² no período perioperatório de cirurgias oncológicas, com intenção curativa ou não, pelo período mínimo de 7 a 10 dias.²⁰ Ressalta-se inclusive que, para os pacientes oncológicos clínicos, é razoável estender a profilaxia nessa situação por até 21 dias ou até que a mobilidade do paciente seja restaurada.

O estudo ENOXACAN II avaliou a extensão da profilaxia com enoxaparina na dose de 40 mg SC ao dia por quatro semanas versus manutenção por apenas uma semana em pacientes submetidos a cirurgia oncológica abdominal e pélvica, o que mostrou risco relativo (RR) de 60% de eventos totais de TEV (de 12,0% para 4,8%) e de TEV clinicamente relevante (ou seja, qualquer TEP mais TVP proximal) de 3,6% para 1,2%, sem aumento do risco de complicações hemorrágicas.²³ Achados semelhantes foram obtidos com outras HBPMs, como bemiparina (estudo CANBESURE)²⁴ e dalteparina (estudo FAME).²⁵

Assim, várias diretrizes internacionais recomendam fortemente que os pacientes oncológicos submetidos a cirurgia abdominal ou pélvica, sem risco muito elevado de sangramento, recebam profilaxia estendida de TEV por quatro semanas, de preferência com HBPMs.^11-13,20 É importante ressaltar que a sugestão de profilaxia estendida por 4 semanas com HBPM inclui pacientes oncológicos submetidos a cirurgia laparoscópica da mesma forma que laparotomia.²⁶ Isso abrange particularmente os pacientes com fatores de risco adicionais, como anestesia prolongada (≥120 min), história prévia de TEV, estágio avançado da neoplasia, imobilidade por quatro dias ou mais e idade superior a 60 anos.²⁰

Tratamento de TEV em pacientes oncológicos

Nessa população de alto risco, no que diz respeito à escolha do anticoagulante inicial para tratamento de TEV, a atualização das diretrizes do ACCP de 2016 sugere o uso preferencial de HBPM como tratamento inicial, a ser mantido pelo menos durante os três primeiros meses, versus os antagonistas de vitamina K (AVKs) dabigatrana, rivaroxabana, apixabana e edoxabana (grau de evidência 2C em relação a todos).¹⁵ Essa recomendação de preferência pelo uso de HBPM é particularmente importante se o diagnóstico de câncer for recente, se o evento de TEV for extenso, se o câncer for metastático e se o paciente estiver muito sintomático, com vômitos ou em quimioterapia.

De acordo com uma revisão sistemática de 16 estudos, a HBPM é também preferível à HNF no tratamento inicial de TEV, o que mostra redução da mortalidade (três meses) nos pacientes oncológicos (RR: 0,71; IC de 95%: 0,52-0,98), embora sem vantagem sobre o risco de recorrência.²⁷ O uso de HNF só é recomendado no período dos primeiros 5 a 10 dias caso o paciente apresente insuficiência renal avançada, com clearance de creatinina <30 mL/min.¹³ Os AVKs como a varfarina são opções complicadas, pois o percentual de tempo de RNI em faixa terapêutica é ainda menor nos pacientes oncológicos do que nos demais (41% a 47%).²⁸ No entanto, os AVKs são aceitáveis caso as HBPMs não estejam disponíveis.¹³

Além disso, a comodidade posológica e o risco de sangramento devem ser sempre considerados concomitantemente entre os pacientes oncológicos, o que leva à possibilidade de ajuste da dose do anticoagulante. A dose de enoxaparina 1,5 mg/kg uma vez ao dia foi testada nos estudos ONCENOX²⁹ e CANTHANOX²⁸ e foi recomendada, a menos que o regime de enoxaparina 1,0 mg/kg de 12 em 12 horas seja necessário por características próprias do paciente (obesidade, por exemplo). O estudo CLOT³⁰ avaliou ainda a redução de 25% da dose da HBPM dalteparina (de 200 UI/kg para 150 UI/kg), em comparação com AVK, após 4 semanas de tratamento, pelo risco elevado de sangramento com algumas quimioterapias (como o uso concomitante de terapia antiangiogênica). Houve redução de 52% da recorrência de TEV, sem diferença em termos de sangramento, embora com redução significativa da mortalidade em 12 meses, dentre os pacientes sem doença metastática (dalteparina 20% vs. AVK 36%; HR: 0,50; IC de 95%: 0,27-0,95).

Os antagonistas diretos da trombina (fator II) ou do fator Xa (anticoagulantes orais diretos [DOACs, na sigla em inglês]) são drogas atraentes no tratamento de TEV pela comodidade e pelo perfil de segurança em comparação aos AVKs. De modo geral, os DOACs se mostram não inferiores à varfarina, com RR de recorrência de 0,90 (IC de 95%: 0,77-1,06) e RR de sangramento grave de 0,61 (IC de 95%: 0,45-0,83).³¹ Os DOACs apresentam, porém, interações medicamentosas com drogas frequentemente usadas por pacientes oncológicos. Algumas drogas aumentam as concentrações dos DOACs, como a ciclosporina, os tacrolimos, o tamoxifeno, o nilotinibe, o imatinibe etc. Outras diminuem as concentrações dos DOACs, como a dexametasona, a vimblastina e a doxorrubicina.³² Os DOACs têm ainda restrições no caso de indivíduos com insuficiência renal e/ou hepática, comuns entre os pacientes oncológicos. Além disso, os pacientes com câncer ativo equivalem à minoria dos participantes (2,5% a 9,2%) dos estudos sobre tratamento de TEV com DOACs publicados até a presente data. Tais estudos não são, portanto, representativos dos pacientes oncológicos em geral.^32,33

Há seis estudos em andamento de avaliação do uso de DOAC na população de pacientes oncológicos com TEV: SELECT-D, CASTA-DIVA, CONKO-011, HOKUSAI-VTE Cancer, CARAVAGGIO e NCT02585713. Esses estudos pretendem avaliar questões como eficácia, segurança e conveniência desses agentes e prometem resultados em futuro próximo.

Quanto à duração do uso de anticoagulantes para tratamento de TEV em pacientes oncológicos, a manutenção além do período inicial de 3 a 6 meses está associada à redução do risco de recorrência de TEV, mas carrega consigo o risco de sangramento. Sendo assim, as diretrizes do ACCP de 2016 recomendam que os pacientes oncológicos com TEV associado a câncer (TVP de membros inferiores ou TEP) que não apresentam risco alto de sangramento mantenham o tratamento sem data programada de suspensão (grau 1B); caso haja alto risco de sangramento, esse regime deve ser mantido pelos 3 meses iniciais (grau 2B). Não há também necessidade de modificação do anticoagulante na extensão do tratamento (grau 2C).¹⁵ Deve-se considerar a anticoagulação além dos 6 meses iniciais particularmente no caso dos pacientes com câncer ativo ou doença metastática ou ainda entre os que recebem quimioterapia.¹¹

Algumas controvérsias ainda existem sobre a melhor opção no caso de recorrência de TEV durante o tratamento, e os experts sugerem a troca para HBPM nas falhas com varfarina e o aumento da dose de HBPM no caso de falha durante o uso dessas medicações.³³ Quanto ao tratamento de eventos incidentais de TVP ou de TEP, as recomendações das diretrizes do ACCP de 2016, baseadas em consenso, sugerem que devem ser tratados da mesma maneira que os eventos sintomáticos. Nos casos de TEP subsegmentar sem TVP proximal, deve-se avaliar se há risco baixo de recorrência e, nesse caso, sugere-se seguimento clínico sem anticoagulação (grau 2C). Aos pacientes com risco alto de recorrência, como os oncológicos com metástases ou em quimioterapia, sugere-se, porém, a anticoagulação (grau 2C), exceto se houver concomitantemente alto risco de sangramento. Nesse caso, deve-se considerar as preferências pessoais e o seguimento clínico.¹⁵

Conclusões

O TEV é uma complicação muito comum entre os indivíduos com câncer e leva ainda ao aumento das complicações do tratamento.¹ Todos os pacientes oncológicos, clínicos ou cirúrgicos, devem receber avaliação do risco de TEV e de sangramento durante as hospitalizações, iniciando-se a profilaxia com HBPM de forma adequada conforme as diretrizes e guias da prática clínica.^16,21 Na alta hospitalar, deve haver reavaliação e um plano de uso de profilaxia estendida quando isso for indicado. Existem recomendações específicas das diretrizes sobre o tratamento de TEV relacionado ao câncer, com a preferência de HBPM sobre AVK e a sugestão de extensão da anticoagulação além do período de três a seis meses, particularmente para os pacientes com câncer ativo e doença metastática, além dos que recebem quimioterapia.^11-15 Embora sejam opções atraentes, os estudos sobre DOACs no tratamento de TEV relacionado ao câncer ainda estão em andamento,^32,33 e esses agentes devem entrar como segunda opção nas diretrizes atuais.