INTRODUÇÃO

Para compreender a trajetória futura da pandemia causada pelo betacoronavírus SARS-CoV-2, é necessário o conhecimento do panorama de imunidade populacional, gerado pelas infecções prévias e vacinação contra esse vírus.1

Com relação à natureza da infecção secundária, os seguintes fatores são importantes:1
  • Taxa de aquisição;
  • Retransmissão;
  • Gravidade clínica das infecções subsequentes com o mesmo patógeno.
A natureza da resposta imune adquirida após a infecção natural varia entre os patógenos. A infecção natural com o vírus do sarampo ou da varíola resulta em proteção vitalícia, enquanto outras infecções, incluindo influenza e vírus sincicial respiratório (VSR) conferem imunidade transitória (imperfeita), seja pela evolução do patógeno ou diminuição da memória imunológica. Finalmente, fenômenos como o realce dependente de anticorpos (ADE, em inglês: antibody-dependent enhancement) associado a infecção natural anterior, como é o caso da dengue ou uma vacina (por exemplo, VSR), podem resultar em infecções secundárias clinicamente mais graves.1

Além disso, a imunidade conferida pelas vacinas pode não fornecer proteção completa contra reinfecção e/ou doença, e essa proteção pode ser inferior à adquirida após infecção natural. No entanto, vacinas que reduzam a gravidade clínica e a transmissibilidade de infecções subsequentes ainda podem ter papel relevante na proteção contra doenças em nível populacional.1

A natureza da resposta imune após a infecção natural por SARS-CoV-2 ainda está sendo investigada. Estudos sorológicos demonstraram que os níveis detectáveis de anticorpos podem diminuir nos primeiros meses após a infecção, mas achados recentes mostraram respostas robustas de anticorpos mesmo quatro meses após a infecção.1 

Outro ponto que ainda não está claro é se o ADE pode estar presente na patogênese do SARS-CoV-2, tendo sido levantada a hipótese de que casos graves de COVID-19 podem surgir na presença de anticorpos não neutralizantes de infecções anteriores por coronavírus.1

Vários modelos epidemiológicos foram desenvolvidos para entender como as diversas respostas imunológicas influenciam a dinâmica da infecção a nível populacional:1

  1. Modelo Susceptível-Infectado-Recuperado (SIR): adequado para modelar a dinâmica de infecções perfeitamente imunizantes, como o sarampo.
  2. Modelo Susceptível-Infectado-Recuperado-Susceptível (SIRS): descreve a epidemiologia de infecções de imunização imperfeita, como a gripe.
  3. Modelos compartimentais mais complexos: desenvolvidos para estudar infecções caracterizadas por respostas imunes intermediárias situadas entre esses dois extremos, como rotavírus e vírus sincicial respiratório.

METODOLOGIA

Nesse estudo, para explorar como a trajetória da pandemia pode se desdobrar para diferentes modelos de resposta imune adaptativa à infecção por SARS-CoV-2, foi adotada uma generalização dos modelos SIR e SIRS. O modelo SIR(S) está esquematizado na Figura 1.1 
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Figura 1. Esquema dos modelos epidemiológicos SIR(S), SIR e SIRS, juntamente com uma série temporal representativa para o número de infecções em cada cenário. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

O modelo SIRS(S) assume diferentes padrões de infectividade e fenótipos imunológicos dependendo do histórico de exposição. Especificamente, ele interpola o modelo SIR com imunização total, quando a imunidade é vitalícia, e o modelo SIRS de imunidade imperfeita, que avalia o grau de suscetibilidade e de transmissibilidade de infecções secundárias.1  

Para explorar o efeito das INFs, foram considerados dois cenários diferentes para reduções temporárias na força de infecção para 60% do seu valor original (de acordo com níveis intermediários de distanciamento social):1 

  1. Período único de INFs com duração entre as semanas 16 a 67.
  2. Período único de INFs com duração entre as semanas 16 a 55.
  3. Dois períodos de INFs durante as semanas 16 a 55 e durante as semanas 82 a 93, separados por interações normais.

RESULTADOS

Taxas de transmissão sazonal e a implantação de intervenções não farmacológicas (INFs)


Foi observado que a diminuição na suscetibilidade à infecção secundária pode atrasar picos secundários. No entanto, os picos atrasados podem ser maiores, devido ao acúmulo de indivíduos totalmente suscetíveis (devido à demografia ou diminuição da proteção imunológica). Essas variações ao longo do tempo e no tamanho dos picos secundários também ocorrem com a transmissão sazonal devido ao clima e na ausência de INFs, e as tendências são qualitativamente semelhantes se a adoção de INFs for relaxada gradualmente.1 

O distanciamento social pode causar atraso no aparecimento do pico secundário e também pode permitir um maior acúmulo de indivíduos totalmente suscetíveis.1  

Esse estudo comparou a redução na suscetibilidade à infecção secundária em 50% (ε = 0,5, painéis da esquerda) versus ausência de redução na suscetibilidade à infecção secundária (ε = 1, painéis da direita). A fração correspondente aos casos primários (linha azul) e secundários (linha roxa) são apresentadas nos painéis inferiores. Como pode ser visto, a diminuição da susceptibilidade à infecção secundária (ε = 0,5) resulta em um maior número de infecções primárias durante o segundo pico em relação aos painéis da direita onde ε = 1. Além disso, quando não há redução na suscetibilidade à infecção secundária (ε = 1), a taxa de infecção secundária (curva verde) aumenta acentuadamente (Figura 2).1 
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Figura 2. Séries temporais da taxa média de infecção diária por indivíduo infectado (linha superior) e a fração da população que está infectada (linha inferior) para infecções primárias e secundárias, para ε = 0,5 (coluna da esquerda) e ε = 1 (coluna à direita) para adoção de INF nas semanas 16-55 e semanas 82-93, considerando INFs que reduzem a taxa de transmissão para 60%. ε: suscetibilidade a infecções secundárias. INF: implantação de intervenções não farmacológicas. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Uma parte essencial do planejamento e gerenciamento de infecções futuras por SARS-CoV-2 é a capacidade de caracterizar a magnitude de casos graves que requerem hospitalização e o momento provável em que ocorrerão. Na Figura 3, foram considerados 4 cenários possíveis para casos secundários graves, considerando 2 períodos mais curtos de INFs separados por interações normais e assumindo que 14% dos casos primários são graves:1 

  1. Nenhum caso grave associado a casos de infecção secundária (linha vermelha sólida).
  2. Um número reduzido de casos graves com infecção secundária em relação à infecção primária (linha verde tracejada).
  3. Proporções comparáveis de casos graves (linha azul tracejada e pontilhada).
  4. Uma proporção hipotética maior de casos graves com infecção secundária (linha roxa tracejada curta-longa), possivelmente devido a fenômenos como ADE.

Quando a fração assumida de infecções secundárias graves é alta, a fração da população com infecções graves durante os picos secundários é comparável ou mesmo ligeiramente superior à observada durante o pico primário (Figura 3).
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Figura 3. Número estimado de infecções graves para o cenário de INFs realizadas em 2 períodos mais curtos e separadas por interações normais para 4 estimativas diferentes da fração de casos graves durante infecções primárias e secundárias com ε = 0,5 (linha superior) e ε = 1 (linha inferior). As diferentes taxas de infecções graves primárias (xgra,p) e secundárias (xgra,s) utilizadas neste modelo estão representadas da seguinte forma: linha vermelha sólida: xgra,p = 0,14, xgra,s = 0; linha verde tracejada: xgra,p = 0,14,  xgra,s= 0,07; linha azul tracejada-pontilhada: xgra,p = 0,14, xgra,s = 0,14; e linha roxa tracejada-pontilhada: xgra,s= 0,14,  xgra,s= 0,21. Em todos os painéis, a transmissibilidade relativa de infecções secundárias são consideradas como 1 (α = 1) e a duração da imunidade natural considerada de 1 ano. ε: suscetibilidade a infecções secundárias. xgra: fração de casos graves durante infecções primárias (xgra,p) e secundárias (xgra,s) (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Vacinação

O modelo foi estendido para incluir uma classe de indivíduos vacinados e foi feita uma suposição relativamente otimista de que uma vacina redutora da transmissão comece a ser introduzida nas populações em geral após 1,5 anos do início da pandemia (Figura 4).1  
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Figura 4. Fluxograma do modelo modificado que incorpora uma classe de indivíduos vacinados. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Nos modelos desenvolvidos, como esperado, foi observado:1
  • A redução na suscetibilidade a infecções secundárias resultou em um menor número de infecções, mesmo na ausência de vacinação.
  • A taxa de vacinação necessária para atingir um estado livre de doença é influenciada tanto pela suscetibilidade a infecções secundárias quanto pela duração da imunidade vacinal.
  • No caso de haver infecções primárias e vacinas gerando imunização total (taxa de suscetibilidade a infecções secundárias = 0), taxas de vacinação relativamente baixas são suficientes para atingir taxa zero de infecção. No entanto, à medida que a imunidade se torna mais imperfeita (com taxas de suscetibilidade a infecções secundárias maiores), taxas de vacinação cada vez mais altas são necessárias para eliminar as infecções, particularmente quando a duração da imunidade vacinal é curta.

Esses resultados ressaltam que as reduções nas taxas de infecção por meio da vacinação estão inerentemente relacionadas à eficácia da vacina e à natureza da resposta imune adaptativa.1 

Também foi explorado o efeito de médio prazo da vacinação. A Figura 5 mostra a razão do número total de infecções primárias durante 1,5 a 5 anos (isto é, após a vacina ser introduzida) em relação a um cenário de vacinação zero (para diferentes valores da taxa de vacinação e duração da imunidade vacinal). A Figura 5 também mostra dados equivalentes para infecções secundárias.1 
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Figura 5. A proporção do número total de infecções primárias (Ip) e secundárias (Is) com vacinação versus sem vacinação durante os anos 1,5 - 5 (ou seja, com a introdução da vacina 1,5 a 5 anos após o início da pandemia) são plotados como uma função das diferentes taxas de vacinação semanal e da duração da imunidade vacinal. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)
 
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Figura 6. Impacto da vacinação e imunidade pela vacina na dinâmica da doença. Na linha superior, (A) e (B) mostram a série temporal de infecções primárias (linhas sólidas) e secundárias (linhas tracejadas), enquanto na linha inferior, (C) e (D) mostram as séries temporais das subpopulações totalmente suscetíveis (linhas sólidas), naturalmente imunes (linhas tracejadas) e parcialmente imunes (linhas pontilhadas). Em (A) e (C), a duração da imunidade dada pela vacina é considerada 0,5 anos (mais curta que a imunidade natural), e em (B) e (D), é considerada 1 ano (igual à imunidade natural). Em (D), os seguintes parâmetros são considerados: suscetibilidade relativa à infecção secundária = 0,7; transmissibilidade relativa das infecções secundárias = 1; e a duração da imunidade natural = 1 ano. A vacinação é introduzida 1,5 anos após o início da epidemia (ou seja, durante a 79ª semana), após um período de 40 semanas de distanciamento social, durante o qual a força da infecção foi reduzida para 60% de seu valor original durante as semanas 16 a 55, e uma taxa de transmissão sazonal derivada do clima de Nova York é assumida. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Considerações a partir do modelo desenvolvido:1
  • A taxa de infecções primárias diminui com o aumento da taxa de vacinação.
  • No entanto, para durações mais curtas de imunidade vacinal, as reduções no número de casos secundários começam a se estabilizar, mesmo para altas taxas de vacinação. Essa saturação se deve ao rápido retorno dos indivíduos vacinados à classe "parcialmente suscetível".
  • Além disso, se a imunidade vacinal diminuir muito rapidamente, a vacinação pode aumentar temporariamente o número total de casos secundários.
  • Tanto altas taxas de vacinação quanto durações relativamente longas de imunidade induzida por vacina são necessárias para atingir maiores reduções nas taxas de infecção secundária.

Infecção, doença e cenário de imunidade em diferentes futuros possíveis

A Figura 7 é uma visão resumida do impacto de médio prazo da vacinação e da imunidade natural no cenário imunológico e na incidência da doença grave. Quatro cenários foram considerados, assumindo a transmissão sazonal e período único de INFs com duração entre as semanas 16 a 55.1 

A Figura 7, A e B, correspondem a futuros sem vacinação, com a Figura 7A ilustrando um cenário mais pessimista de maior suscetibilidade a infecções secundárias (0,7), um período relativamente curto de imunidade natural (0,5 anos), e maior proporção de casos graves com infecção secundária.1 Em contraste, o futuro mais otimista da Figura 7B assume suscetibilidade reduzida a infecções secundárias (0,5), uma maior duração da imunidade natural (2 anos) e uma proporção menor de casos graves com infecção secundária.1

Em ambos os casos, a onda pandêmica inicial é a mesma, mas no cenário mais otimista (Figura 7B), a imunidade natural é mais duradoura e, consequentemente, os picos de infecção subsequentes são retardados. Além disso, a redução na suscetibilidade à infecção secundária, na Figura 7B, suprime os picos posteriores dominados por infecções secundárias (Figura 7A) e há menor perda de indivíduos totalmente suscetíveis.1  

Na Figura 7C e 7D, esses cenários pessimistas e otimistas são traduzidos em futuros com vacinação, que se presume ser introduzida a uma taxa semanal de 1% após um tempo de 1,5 ano do início da pandemia. O futuro descrito na Figura 7C assume os mesmos resultados pessimistas da Figura 7A e incorpora a vacinação com imunidade vacinal de curta duração (0,25 anos). O futuro apresentado na Figura 7D assume os resultados otimistas da Figura 7B, além da imunidade vacinal com duração de 1 ano.1
 
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Figura 7. Séries temporais da fração da população com casos primários ou secundários graves (topo) e gráficos de área da fração da população que compreende cada classe imune (suscetível, parcialmente imune, imunidade natural, imunidade vacinal) e taxa de infecção (primária, secundária) (inferior) ao longo de um período de cinco anos em quatro cenários futuros diferentes. Em todos os gráficos, a transmissibilidade relativa de infecções secundárias é considerada α = 1, a fração de casos primários graves é assumida como sendo xgra,p = 0,14, uma taxa de transmissão sazonal derivada do clima de NYC é assumida, e um período de distanciamento social durante o qual a força da infecção é reduzida a 60% de seu valor original durante as semanas 16 a 55 é aplicado. Em (A) e (B), não ocorre vacinação. (A) Corresponde a um cenário de imunidade natural mais pessimista com suscetibilidade a infecções secundárias = 0,7, período de imunidade natural = 0,5 anos e 21% dos casos secundários sendo graves. (B) Corresponde a um cenário de imunidade natural mais otimista com suscetibilidade a infecções secundárias = 0,5, período de imunidade natural = 2 anos e 7% dos casos secundários sendo graves. Em (C) e (D), a vacinação é introduzida a uma taxa semanal de 1% e 1,5 anos após o início da epidemia. (C) Corresponde a todos os parâmetros em (A) com a imunidade vacinal com duração de 0,25 anos, enquanto (D) corresponde a todos os mesmos parâmetros que em (B) com a imunidade vacinal com duração de 1 ano. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

DISCUSSÃO GERAL

No artigo apresentado, foram avaliadas como as variações plausíveis na resposta imune natural após a infecção e vacinação contra o SARS-CoV-2 podem interagir com fatores sazonais e INFs para moldar a dinâmica epidêmica de médio prazo, impacto clínico e cenário de imunidade para COVID-19.1

Em locais onde variações sazonais substanciais de origem climática na transmissão são esperados, como a cidade de Nova York, o modelo prevê que uma redução na suscetibilidade à infecção secundária ou uma maior duração da imunidade pode levar a um pico maior de infecção secundária. Com menores flutuações anuais no clima, é esperado que esse padrão seja cada vez mais suprimido. Este efeito sensível às influências climáticas na transmissão do SARS-CoV-2 foi considerado por ser muito semelhante aos padrões de transmissão do HCoV-HKU1.1  

• Altas taxas de vacinação e duração relativamente longa da imunidade induzida por vacina são necessárias para atingir maiores reduções nas taxas de infecção secundária.1  
• No caso da imunidade vacinal diminuir muito rapidamente, a vacinação pode aumentar temporariamente o número total de casos secundários.1 
• Mesmo com imunidade vacinal imperfeita e taxas de vacinação moderadas, os resultados indicam que a vacinação pode acelerar o controle da pandemia.1  


O padrão subsequente de picos de infecção é também sensível à transmissibilidade e fração dos casos primários e secundários, bem como à prevalência de casos graves para cada categoria. Em geral, embora os efeitos climáticos ou outros moduladores sazonais da taxa de transmissão aumentem em importância à medida que a pandemia progride, os resultados mostram que compreender a imunologia da infecção secundária é ainda mais importante, especialmente a médio prazo.

A trajetória da pandemia pode ser substancialmente alterada pela vacinação em massa; no entanto, este impacto depende fortemente da eficácia da vacina e da natureza da resposta imune adaptativa. Testes recentes de vacinas em camundongos e macacos-rhesus indicam a geração de respostas imunes robustas, proteção clínica contra doenças graves e nenhuma evidência de ADE após a exposição viral, possivelmente indicando um cenário imunológico mais otimista. Mesmo com imunidade vacinal imperfeita e taxas de vacinação moderadas, os resultados indicam que a vacinação pode acelerar o controle da pandemia.1  

Contudo, o estudo apresenta algumas limitações. Para se concentrar na dinâmica imunológica, os autores fizemos várias suposições simplificadas:1 
 
  1. Foi assumido que a transmissão do SARS-CoV-2 é sazonal e semelhante à do betacoronavírus HCoV-HKU1.
  2. O papel das heterogeneidades, como idade, gravidade clínica, transmissibilidade e resposta imune adaptativa às infecções primárias e secundárias foram simplificadas.
  3. Cargas virais ou taxas de contato mais altas podem levar a eventos de alto contágio e padrões de transmissão heterogêneos.
  4. A gravidade de uma infecção, especialmente se associada à maior viremia do que casos leves, pode afetar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente: por meio da expansão da resposta de anticorpos induzida por antígeno ou exaustão da resposta celular.
  5. Os cenários para vacinação e INFs foram bem simplificados.

CONCLUSÕES

Os resultados ilustram a complexidade na dinâmica futura da COVID-19 e destacam a importância da caracterização imunológica, além da medição de infecções ativas, para projetar adequadamente o panorama imunológico gerado por infecções por SARS-CoV-2.1 

As previsões do modelo para possíveis futuros variam de epidemias sustentadas a quase eliminação de casos. Consequentemente, caracterizar com precisão as histórias imunológicas individuais, o panorama imunológico cumulativo da população para a infecção primária e secundária de SARS-CoV-2, bem como para a vacinação será fundamental para o gerenciamento e controle da pandemia em andamento.1