Associação de estatinas com ezetimiba na prevenção da doença cardiovascular aterosclerótica: o que recomendam as diretrizes recentes

INTRODUÇÃO 

A elevação do LDL-colesterol (LDL-C) é considerada causa de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA).^1,2 Dados de uma recente metanálise com mais de 327.000 indivíduos que participaram de estudos randomizados e controlados mostram que a diminuição do LDL-C por meio de diversas estratégias farmacológicas (estatinas de forma isolada ou associadas a ezetimiba ou a inibidores da PCSK9) reduz de forma significativa o risco de DCVA.³ Diretrizes recentes do Brasil2, dos EUA⁴ e da Europa⁵ enfatizam a necessidade de diminuição do LDL-C com esses fármacos, sendo que, quanto maior o risco de eventos clínicos, mais baixo deverá ser o valor de LDL-C a ser atingido. A associação de estatinas potentes, como a rosuvastatina, com a ezetimiba é uma interessante estratégia de redução intensiva do LDL-C devido à sinergia dos dois medicamentos.^6-8 

REDUÇÃO DO COLESTEROL E 

PREVENÇÃO DA DCVA 

Wang et al. recentemente publicaram uma metanálise com 327.037 pacientes que participaram de 52 estudos randomizados e controlados e receberam estatinas versus placebo; estatinas em doses elevadas ou estatinas potentes versus estatinas menos potentes ou em doses baixas; estatinas e ezetimiba versus placebo ou versus estatinas isoladas; e finalmente estatinas e inibidores de PCSK9 versus estatinas.³ O estudo confirmou o que já havia sido demonstrado uma década atrás em relação ao uso isolado das estatinas pelo grupo Cholesterol Treatment Trialists (CTT),⁹ da Universidade de Oxford: para cada redução de aproximadamente 40 mg/dL no LDL-C, houve diminuição de 19% no risco relativo (RR) de eventos vasculares importantes (RR: 0,81 [IC de 95%: 0,88-0,04]; p<0,0001).³ Um achado importante foi a semelhança entre as reduções do risco relativo de eventos vasculares (por 40 mg/dL no LDL-C) em ensaios cujos participantes tinham LDL-C <100 mg/dL, 130-160 mg/dL ou  >160 mg/dL (p=0,232 para interação); o benefício ocorreu de forma similar mesmo nos pacientes com LDL-C basal <80 mg/dL (RR: 0,83 [IC de 95%: 0,75-0,92]; p=0,001), com ou sem diabetes (p=0,878 para interação) e doença renal crônica (p=0,934 para interação).³ Não houve também heterogeneidade nos resultados, comparando-se os estudos com os diversos fármacos para redução do LDL-C.³ Os resultados dos estudos incluídos embasam as recomendações atuais das diretrizes de prevenção da DCVA.^2,4,5

ASSOCIAÇÃO DE ROSUVASTATINA COM EZETIMIBA: IMPACTO SOBRE O LDL-C 

A rosuvastatina é um potente medicamento que, nas doses de 5-40 mg/dia, reduz em média o LDL-C em até 55%.^10,11 A ezetimiba reduz o LDL-C em média de 15% a 22% em uso isolado e induz a redução adicional de LDL-C quando associada às estatinas.⁵ Obviamente, quanto mais potente for a estatina, maior será o impacto da associação com ezetimiba sobre o colesterol.⁷ No estudo EXPLORER, por exemplo, a associação de 10 mg de ezetimiba com 40 mg de rosuvastatina reduziu o LDL-C em aproximadamente 70%.6 No estudo GRAVITY, a associação de rosuvastatina 10 e 20 mg com ezetimiba 10 mg reduziu o LDL-C em 59,7% e 63,5%, respectivamente.⁷ Ran et al.⁸ avaliaram o impacto da associação de ezetimiba 10 mg com rosuvastatina 10 mg versus o uso isolado desta última e versus a dose de 20 mg em indivíduos que haviam sofrido uma síndrome coronariana aguda.⁸ Após 12 semanas de tratamento, houve redução média do LDL-C de 44%, 52% e 67%, respectivamente, com rosuvastatina 10 mg, rosuvastatina 20 mg e rosuvastatina 10 mg associada à ezetimiba.⁸ Esse estudo mostrou a superioridade da associação dos dois fármacos em baixar o LDL-C em relação ao uso do dobro da dose de rosuvastatina.⁸

RECOMENDAÇÕES DAS DIRETRIZES 

A tabela 1 mostra as metas de LDL-C de acordo com o grau de risco cardiovascular segundo as diretrizes do Brasil (2017),² dos EUA (2018)⁴ e da Europa (2019)⁵. Embora existam diferenças em alguns aspectos dessas diretrizes, as três são unânimes em recomendar a redução do LDL-C para prevenir a DCVA, sendo que, quanto maior for o risco absoluto de eventos cardiovasculares, mais intensiva deverá ser a redução do LDL-C.^2,4,5 Nos casos de indivíduos de risco alto (vários fatores de risco ou diabetes) ou muito alto (portadores de DCVA), as três são unânimes em recomendar reduções de pelo menos 50% no LDL-C.^2,4,5

As diretrizes do Brasil² e da Europa⁵ recomendam metas de LDL-C <50 mg/dL e <55 mg/dL, respectivamente, aos portadores de DCVA. Nos casos de indivíduos com eventos cardiovasculares recorrentes, os europeus recomendam meta de LDL-C <40 mg/dL.⁵ Já as diretrizes dos EUA⁴ não determinam um valor específico de LDL-C, mas recomendam reduções adicionais do LDL-C em indivíduos com DCVA que tenham fatores de risco adicionais (como idade ≥65 anos, tabagismo, diabetes mellitus, hipertensão arterial, hipercolesterolemia familiar e doença renal crônica, entre outros) se o LDL-C ainda estiver >70 mg/dL após o uso de estatinas potentes.⁴ Aos grupos de menor risco, as recomendações são menos intensivas em relação aos valores do LDL-C a ser atingidos: na diretriz brasileira, redução de 30% a 50% no LDL-C (meta <100 mg/dL) e de até 30% (LDL-C <130 mg/dL), respectivamente, no risco intermediário e baixo.² Nas diretrizes dos EUA, o LDL-C deverá ser diminuído >30% nos indivíduos de risco intermediário.⁴ Já na diretriz europeia de 2019, recomenda-se LDL-C 
<100 mg/dL e <116 mg/dL em indivíduos de risco intermediário e baixo, respectivamente.⁵

Diferentemente do passado, nas três diretrizes atuais a associação de ezetimiba com estatinas potentes é recomendada como tratamento adicional ao uso dos medicamentos em doses máximas toleradas para atingir as recomendações terapêuticas.^2,4,5 Nas diretrizes brasileiras, a associação de ezetimiba com estatinas é recomendada como alternativa ao uso de altas doses de estatinas potentes para reduzir o LDL-C ≥50% nos indivíduos de risco alto e muito alto quando as primeiras não forem toleradas.²

Nas diretrizes dos EUA, a ezetimiba é recomendada como terapia adjuvante às estatinas antes da introdução de um inibidor de PCSK9.⁴ Além disso, recomenda-se que a ezetimiba possa ser associada a uma estatina de intensidade moderada (p. ex., 10 mg de rosuvastatina) caso não sejam toleradas doses elevadas desses fármacos (como 20-40 mg).⁴