A asma tipo 2 é o tipo mais prevalente de asma persistente não controlada. Inclui fenótipos sobrepostos da asma alérgica (caracterizada pelo aumento da expressão de IgE específica para aeroalérgenos) e asma eosinofílica (caracterizada pelo aumento dos eosinófilos no sangue, na via aérea e nos tecidos).1,2 A IL-4 e IL-13 estão entre os principais fatores de inflamação do tipo 2, incluindo inflamação alérgica mediada por imunoglobulina E (IgE) na asma.1,2 

A IL-4 é crucial para a diferenciação de células T helper (Th) naive 0 para Th2, que induz a produção de citocinas inflamatórias tipo 2 (por exemplo, IL-4, IL-5, IL-13) e quimiocinas. A IL-4 também induz a mudança do isótipo de linfócito B das células plasmáticas produtoras de IgG para IgE, aumentando assim a produção de IgE, e promove a degranulação dos mastócitos na exposição ao antígeno.1,2

 


As citocinas IL-4 e IL-13 também são os principais fatores de outras doenças inflamatórias do tipo 2, incluindo dermatite atópica, rinite alérgica e rinossinusite crônica com pólipos nasais.2,3

O dupilumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano, bloqueia o componente compartilhado do receptor para IL-4 e IL-13 e inibe a sinalização das citocinas IL-4 e IL-13.3

O LIBERTY ASTHMA QUEST4 foi um estudo de fase 3 que demonstrou a eficácia e a segurança do dupilumabe em pacientes maiores de 12 anos de idade com asma não controlada de moderada a grave. No QUEST,4 o dupilumabe reduziu significativamente a taxa anualizada de exacerbações graves e melhorou a função pulmonar na população em geral, bem como melhorou o controle da asma e qualidade de vida dos pacientes, com maiores efeitos de tratamento observados em pacientes com concentrações basais mais altas dos biomarcadores inflamatórios tipo 2.4

A IL-13 também induz hiperplasia das células caliciformes, hipersecreção de muco e hiper-responsividade das vias aéreas.2 Alterações persistentes na estrutura das vias aéreas podem levar à fibrose subepitelial e ao aumento da deposição de colágeno no músculo liso das vias aéreas.1

 

Análise dos subgrupos com asma alérgica e não alérgica – Resultados de eficácia

Com o objetivo de comparar o efeito do dupilumabe nas principais medidas de avaliação da asma em subgrupos de pacientes com e sem evidência de asma alérgica no início do estudo QUEST,4 pesquisadores analisaram as taxas de exacerbação grave e de alteração do VEF1, do controle da asma e dos marcadores de inflamação do tipo 2 durante o período de tratamento de 52 semanas.2

No total, 1.083 pacientes (57% da população com intenção de tratar – ITT – do estudo QUEST) atenderam aos critérios utilizados para definir asma alérgica, ou seja, IgE sérica total ≥30 UI/mL e ≥1 IgE aeroalérgeno-específico perene ≥0,35 kU/L no início do estudo.2 Os demais pacientes (n=819; 43% da população ITT) não preencheram os critérios para asma alérgica.2 

Nesse subgrupo de asma alérgica, o tratamento com dupilumabe com 200 ou 300 mg a cada duas semanas reduziu significativamente as taxas de exacerbação grave da asma (-36,9%/-45,5% vs. grupo placebo comparador; ambos p<0,004).2

O tratamento com dupilumabe 200 e 300 mg  a cada duas semanas reduziu significativamente a taxa de exacerbações graves em pacientes com asma grave alérgica e com eosinófilos sanguíneos a partir de 150 cé--lulas/µL (Figura 1) e de 300 células/µL e naqueles com FeNO inicial igual ou maior que 25 ppb (Figura 2). A magnitude do efeito foi numericamente maior em comparação com o respectivo subgrupo geral.2 
Além disso, houve melhora da função pulmonar com incremento do VEF1 na semana 12 (0,13 L/0,16 L vs. grupo placebo comparador; ambos p<0,001), inclusive com melhoras já evidentes na primeira avaliação, na semana 2.2 (Figura 3)
 
A melhora foi evidente na primeira avaliação na semana 2, com maior eficácia observada em pacientes com biomarcadores inflamatórios tipo 2 elevados no início do estudo, e melhor controle da asma.2 

O tratamento com dupilumabe também resultou em reduções rápidas e sustentadas dos biomarcadores inflamatórios tipo 2. (Figura 4)
 

Consistentemente com o mecanismo de ação do dupilumabe na supressão da produção de IgE, o medicamento reduziu significativamente a IgE sérica total e específica para aeroalérgenos em pacientes com asma alérgica e reduziu a IgE sérica total naqueles que não atenderam aos critérios de asma alérgica.2 

Da mesma forma, o dupilumabe reduziu significativamente os níveis de outros biomarcadores inflamatórios do tipo 2 em ambos os subgrupos de pacientes.2

Os mecanismos fisiopatológicos da inflamação alérgica e eosinofílica na asma estão interligados. Há um reconhecimento crescente da complexa relação na asma entre imunidade adaptativa, incluindo células Th2, e imunidade inata, incluindo células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2). Os resultados desta análise post hoc reforçam a importância de inibir a inflamação tipo 2 persistente como paradigma de tratamento importante para o manejo da maioria dos pacientes com asma não controlada.2

Em conclusão, o dupilumabe reduziu as taxas de exacerbação grave, melhorou VEF1 e o controle da asma e suprimiu biomarcadores inflamatórios do tipo 2 em pacientes com asma não controlada moderada a grave, com ou sem evidência de asma alérgica, destacando o papel principal da IL-4 e IL- 13 na inflamação das vias aéreas.2

 

DUPIXENT® é indicado para o tratamento das seguintes doenças inflamatórias do tipo 2:
Dermatite atópica: DUPIXENT® (dupilumabe) é indicado para o tratamento de pacientes de 6 a 11 anos com dermatite atópica grave e pacientes a partir de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados. DUPIXENT® pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico. Asma: DUPIXENT® é indicado para pacientes com idade a partir de 12 anos como tratamento de manutenção complementar para asma grave com inflamação tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados no sangue e/ou FeNO aumentada, que estão inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção. DUPIXENT® é indicado como terapia de manutenção para pacientes com asma grave e que são dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN) DUPIXENT® é indicado como tratamento complementar para rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN) em adultos que falharam à tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação à corticosteroides sistêmicos e / ou cirurgia. CONTRAINDICAÇÕES: DUPILUMABE É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO DUPILUMABE OU A QUALQUER EXCIPIENTE. Advertências e Precauções: Hipersensibilidade: Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de dupilumabe deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de reação de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportadas no programa de desenvolvimento clínico da dermatite atópica após administração de dupilumabe. Infecções helmínticas: Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação dos estudos clínicos de dupilumabe. Os pacientes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o uso do DUPIXENT®. Se os pacientes contraírem a infecção durante o tratamento com DUPIXENT® e não responderem ao tratamento anti-helmintíco, o tratamento com DUPIXENT® deve ser descontinuado até resolução da infecção. Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade: Os pacientes tratados com DUPIXENT® para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN grave que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respectivos médicos. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente monitorados após a descontinuação de DUPIXENT®. Conjuntivite e ceratite: Ocorreram com maior frequência em pacientes que receberam tratamento com dupilumabe nos estudos de dermatite atópica, o mesmo não foi observado nos estudos de asma. Nos estudos de RSCcPN a frequência foi baixa, embora maior no grupo com DUPIXENT® em relação ao grupo placebo. Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares. CATEGORIA DE GRAVIDEZ: B. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Atenção diabéticos: contém açúcar. Reações Adversas: Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe em monoterapia: Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 10% , Blefarite <1% , Herpes oral 4% ,Ceratite <1% , Coceira ocular 1% , Outras infecções virais por Herpes simples 2% , Olho seco <1% ; Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe + corticosteroides tópicos Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 9% , Blefarite 5% , Herpes oral 3% ,Ceratite 4% , Coceira ocular 2%, Outras infecções virais por Herpes simples 1%, Olho seco 2%. Interações medicamentosas: vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com DUPIXENT®. Posologia: Dermatite atópica: dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea. A dose recomendada de dupilumabe em pacientes adultos (maiores de 18 anos, independente do peso) é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada duas semanas. Em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos, a dose recomendada varia de acordo com a faixa de peso: de 15Kg até menos de 30 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada quatro semanas; de 30kg até menos de 60Kg, uma dose inicial de 400 mg (2 injeções de 200 mg), seguido de 200 mg uma vez a cada 2 semanas; a partir de 60 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg uma vez a cada duas semanas. Asma: Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroide oral ou pacientes com asma grave e dermatite atópica moderada a grave como comorbidade, ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal como comorbidade, uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas. Para todos os outros pacientes, uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de 200 mg administradas a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN): A dose recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS). VIDE INDICAÇÕES. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS nº 1.8326.0335. IB280520A. Leia atentamente a bula.
 

Veja as referências (4)

Veja mais

Artigo

Dupilumbe na Asma Grave: estudo de vida real

Artigo

Discussão de caso clínico: Asma Grave

Doenças
Produtos
Sanofi 2019 - Todos os direitos reservados