Introdução 

O tratamento da asma apresentou grande evolução nas últimas décadas, principalmente em decorrência do conceito de que, subjacente à crise de broncoespasmo, existe um processo inflamatório que precisa ser tratado.1 Os corticosteroides inalatórios, um marco no tratamento da asma, mudaram o curso natural da doença, inclusive sua mortalidade.1

Nas últimas duas décadas, observamos redução de cerca de 75% do número de internações por asma nos hospitais públicos do Brasil, e hoje raramente encontramos pacientes em unidades de terapia intensiva devido a crises de asma.2

Entretanto, a mortalidade não apresentou o mesmo decréscimo nesse período, e cerca de sete pessoas morrem diariamente da doença.2 Há mais de um fenótipo de asma grave, com algumas formas resultantes de anos de tratamento inadequado, mas outras apresentam maior gravidade intrínseca à doença.

Mais recentemente, o advento de agentes imunobiológicos permitiu o tratamento de pacientes com fenótipos mais complexos e graves da doença.4 O uso desses agentes é fundamental e altera o prognóstico dos pacientes, permitindo o controle da doença, diminuindo as hospitalizações por exacerbações e a necessidade sistêmica de esteroides e melhorando os índices espirométricos e a qualidade de vida.

Existem abundantes evidências científicas que mostram a eficácia e a segurança dos agentes imunobiológicos, destacando-se o dupilumabe.

Com o aumento do conhecimento sobre a asma, a classificação da doença também evoluiu.5 A asma extrínseca ou intrínseca passou a ser dividida em fenótipos e endótipos, assim como a classificação da gravidade da asma se aprimorou com a avaliação do controle da doença e a quantidade de medicação necessária para manter esse controle.5 

Em paralelo, para saber se a asma está controlada ou não, é fundamental avaliar os riscos futuros da doença: risco de exacerbação, perda de função pulmonar e efeitos adversos da terapia instituída.5 

Nesse contexto, os ensaios clínicos sobre asma utilizam diversos desfechos para analisar uma intervenção terapêutica, desfechos que são complementares e permitem ampla avaliação da doença.5

Nesta separata apresentamos e discutimos o estudo Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma, publicado em 2018 no The New England Journal of Medicine.6 

O estudo teve por objetivo investigar a eficácia e a segurança do dupilumabe em pacientes com asma de moderada a grave e não controlada.6 As principais características do estudo estão descritas no quadro 1
O estudo Liberty Asthma Quest analisou a taxa anualizada de exacerbações graves (número de exacerbações graves por paciente por ano) como um de seus desfechos primários.6 A exacerbação grave foi definida como aquela que demandou o uso de corticosteroide sistêmico por três dias ou mais, levou o paciente ao serviço de emergência ou ocasionou sua internação.

As exacerbações graves, inclusive as de maior gravidade que originaram consultas à emergência ou internação, foram significativamente menos frequentes entre os pacientes que receberam dupilumabe, independentemente da dose, em relação aos que receberam placebo.6 (Figura 1) 
O efeito do tratamento com dupilumabe foi maior nos pacientes que apresentavam maiores contagens de eosinófilos sanguíneos (>150 células/mm3) e fração exalada de óxido nítrico (FeNO ≥25 ppb).

A figura 2 mostra as taxas de exacerbações graves nos pacientes que apresentavam contagem sanguínea de eosinófilos >300 células/mm3 no início do estudo.6 Nos pacientes que apresentavam no início do estudo contagens de eosinófilos sanguíneos <150 células/mm3 e FeNO <25 ppb, não houve diferença estatística da taxa de exacerbações graves entre os grupos que utilizaram dupilumabe e os grupos tratados com placebo.
Assim, o dupilumabe foi eficaz na redução das exacerbações graves dos pacientes com asma moderada ou grave, com cerca de 50% de redução em relação com placebo.6 O maior impacto do imunobiológico foi observado nos pacientes que apresentavam maiores contagens de eosinófilos sanguíneos e fração exalada de óxido nítrico no início do estudo.

Efeitos do dupilumabe na função pulmonar 

Com frequência, no atendimento de pacientes com asma grave nos deparamos com pacientes que apresentam limitação crônica do fluxo de ar das vias, o que, além de causar dispneia, pode determinar grande comprometimento das atividades do cotidiano e da qualidade de vida desses pacientes. Nesse sentido, os tratamentos controladores que resultem em melhora da função pulmonar na asma grave são muito bem-vindos.  

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra a subunidade α do receptor de interleucina-4 (IL-4Rα) que inibe a sinalização da IL-4 e da IL-13, com melhora significativa da função pulmonar.4,6 

Recentemente vários estudos têm sido publicados comprovando a efetividade e a segurança do dupilumabe no manejo da asma moderada e da asma grave.7 

Entre eles, destaca-se o estudo de Castro et al. publicado em 2018.6

Por seu delineamento de quatro grupos paralelos (dupilumabe 200 mg vs. placebo e dupilumabe 300 mg vs. placebo) e pelo grande número de participantes incluídos (n=1.092), o estudo de Castro et al.,6 descrito no quadro 1, pode ser considerado decisivo para a comprovação da eficácia do dupilumabe na melhora da função pulmonar, mais especificamente do VEF1 pré-broncodilatador (pré-BD).6 

Nesse estudo, um dos dois objetivos primários foi avaliar o efeito do dupilumabe na função pulmonar na 12ª semana de tratamento.6 Para tanto, foram estudados asmáticos portadores de asma grave ou moderada não controlada, definida pela presença de exacerbações apesar do uso de doses médias ou altas de corticoide inalatório associado a uma ou duas outras medicações controladoras.6 

Dentre eles, 228 (11,2%) descontinuaram o tratamento, mas não houve perdas diferenciadas entre os grupos do estudo.6 É importante assinalar que as características basais clínicas, funcionais e inflamatórias (eosinófilos no sangue, periostina e FeNO) foram muito similares entre os grupos de tratamento.

Os resultados do estudo mostraram que o uso de dupilumabe nas doses de 200 mg ou de 300 mg melhorou o VEF1 pré-BD na 1ªa semana em comparação com o VEF1 pré-BD basal. 

A diferença foi de 0,32 L com a dose de 200 mg versus 0,18 L com placebo (diferença entre tratamentos: 0,14 L; p<0,001).6 A diferença foi de 0,34 L com a dose de 300 mg 
de dupilumabe versus 0,21 L com placebo (diferença: 0,13 L; p<0,001).6 (Quadro 2) 
Outro objetivo secundário do estudo foi avaliar a função pulmonar ao longo das 52 semanas.

Essa avaliação mostrou início rápido de ação do dupilumabe nas duas doses analisadas, e a melhora observada no VEF1 pós-BD foi mantida durante todo o estudo.6 (Figura 3) Além disso, a perda anual do VEF1 pós-BD foi de 40 mL no grupo placebo em comparação a nenhuma perda nos pacientes tratados com dupilumabe, em ambas as doses.6
Quando os asmáticos foram analisados de acordo com o nível de eosinófilos no sangue periférico, observou-se que o benefício do uso de dupilumabe em relação ao VEF1 foi maior entre os pacientes com eosinófilos basais ≥300/mm3.6 

A mudança do VEF1 na 12ª semana foi de 0,43 L com dupilumabe 200 mg versus 0,21 L com placebo (diferença: 0,21 L) e de 0,47 L com dupilumabe 300 mg versus 0,22 L com placebo (diferença de 0,24 L; p<0,001).6 (Figuras 4A e 4B) 

Finalmente, quando os participantes do estudo foram analisados em relação aos níveis de FeNO, expresso em partes por bilhão (ppb), os resultados mostraram que a mudança do VEF1 basal pré-BD na 12ª semana foi melhor entre os pacientes com FeNO ≥25 a <50 ppb ou ≥50 ppb do que naqueles com valor mais baixo (<25 ppb).6 (Figuras 4A e 4B) 
Nos pacientes com FeNO de 25 a <50 ppb, a diferença em comparação com placebo foi de 0,19 L com dupilumabe 200 mg e de 0,12 L com a dose de dupilumabe 300 mg.6 Já nos pacientes com FeNO de ≥50 ppb, a diferença em comparação com placebo foi de 0,30 L com dupilumabe 200 mg e de 0,39 L com dupilumabe 300 mg.6 (Figuras 4A e 4B) 

Comentários 

A asma grave é frequentemente descrita como uma doença heterogênea e complexa.8-11 A heterogeneidade da asma grave refere-se à variabilidade das características clínicas observáveis de um indivíduo (fenótipo) e à variabilidade dos mecanismos moleculares ou fisiopatológicos subjacentes ao fenótipo (endótipo).10,11 Os fenótipos inflamatórios mais frequentemente utilizados incluem asma eosinofílica ou não eosinofílica e asma alérgica ou não alérgica. 

Até o presente, os únicos endótipos com relevância clínica são a asma tipo T2 alto e T2 baixo.12 A asma eosinofílica está ligada ao endótipo T2 alto e a asma não eosinofílica, ao endótipo T2 baixo.12 

Um biomarcador é definido como característica mensurável com capacidade de diferenciar fenótipos distintos da asma.13 Nesse contexto, a adição de informações biológicas aos fenótipos melhora a compreensão da complexidade dos fenótipos da asma grave, além de acrescentar informações das vias causais subjacentes aos fenótipos e facilitar a escolha do tratamento mais adequado a um paciente portador de asma grave.13 

Os biomarcadores comuns da inflamação T2 alta usados em ensaios clínicos incluem a contagem de eosinófilos no escarro,14 a contagem de eosinófilos no sangue periférico15 e a medida do óxido nítrico exalado fracionado (FeNO).6,7,16 

Como já mencionado, o dupilumabe é um anticorpo monoclonal contra o IL-4R que inibe a sinalização tanto da IL-4 quanto da IL-13.16 A IL-4 e a IL-13 são mediadores muito importantes da inflamação das vias aéreas na asma do tipo T2 alta, sendo produzidas principalmente por linfócitos do tipo Th2 e por células linfoides inatas.16 

A IL-4 e a IL-13 também podem ser produzidas por mastócitos, basófilos, eosinófilos, células CD8+ e por natural killers.16 A IL-4 é essencial na produção de IgE e na indução das células Th2 para produção de citocinas.16 A IL-4 contribui para o remodelamento das vias aéreas por regular a síntese de fibronectina e de colágeno.16 

A IL-13 promove a hipertrofia das células caliciformes aumentando a produção de muco e o remodelamento.17 Além disso, a IL-13 aumenta a proliferação das células musculares lisas das vias aéreas e transforma fibrócitos em fibroblastos.17 

Essas ações da IL-13 resultam em aumento da responsividade das vias aéreas.18 Tanto a IL-4 quanto a IL-13 também desempenham papel importante no recrutamento dos eosinófilos nas vias aéreas por meio da síntese e da liberação da eotaxina pelo epitélio das vias aéreas.4,19 (Figura 5) 
Em suma, o dupilumabe é um anticorpo monoclonal destinado ao tratamento da inflamação T2 alta, pois inibe específica e simultaneamente a IL-4 e a IL-13,4,6,7,17,19 ou seja, as inflamações eosinofílicas alérgicas e não alérgicas da asma.  

No estudo de Castro et al.,6 a eficácia do dupilumabe foi avaliada em asmáticos que não foram previamente selecionados com base no fenótipo eosinofílico nem com base na elevação do FeNO.

No grupo total de asmáticos (eosinofílicos e não eosinofílicos), na 12ª semana, houve aumento líquido do VEF1 de 140 mL com dupilumabe 200 mg e de 110 mL com dupilumabe 300 mg.

Essa melhora do VEF1 em comparação com placebo foi de início rápido (duas semanas após a primeira dose) e se manteve durante todas as 52 semanas do estudo (de 200 mL: IC de 95% [140-250] com dupilumabe 200 mg e de 130 mL [IC de 95%: 80-190] com dupilumabe 300 mg).6 (Figura 3) 

Quando a magnitude da eosinofilia no sangue foi considerada, a melhora do VEF1 foi bem maior nos asmáticos com eosinófilos ≥300/mm3.6

Bastante interessante e novo foi o fato de que os melhores benefícios com dupilumabe, tanto nas doses de 200 mg quanto de 300 mg em relação à melhora do VEF1, foram obtidos quando diversos níveis de FeNO foram analisados, e a melhora do VEF1 foi bem mais expressiva nos pacientes com FeNO ≥50 bpp.

A melhora líquida foi de 300 mL nos pacientes que receberam a dose de 200 mg e de 390 mL nos pacientes que receberam a dose de 300 mg.6 

Essa melhora do VEF1 é clinicamente significativa e possivelmente reflete a inibição da IL-13, uma vez que essa interleucina regula a expressão da óxido nítrico sintase indutível (iNOS), causando elevação do FeNO.16 

Esses resultados indicam que a inflamação das vias aéreas causada pela IL-13 pode ser clinicamente detectável.16

Quais são os possíveis mecanismos pelos quais o dupilumabe melhora a função pulmonar na asma de moderada a grave? 

Considerando-se o papel da IL-4 e da IL-13 na inflamação e no remodelamento das vias aéreas, é plausível esperar que o dupilumabe, ao inibir essas duas citocinas, aumente significativamente a função pulmonar. (Figura 5) 

Cada vez mais as células residentes das vias aéreas, tais como as células epiteliais, os fibroblastos e as musculares lisas, são reconhecidas como moduladoras da inflamação e do remodelamento.20 Alterações estruturais mediadas especialmente pela IL-13 podem afetar a mecânica das vias aéreas.20 

Por sua vez, as células estruturais também podem contribuir para processos inflamatórios por meio da liberação de citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e elementos da matriz extracelular.20 

Além disso, diversos estudos de autópsia e de biópsia demonstram a importância do remodelamento das vias aéreas,21,22 o que também é mediado pela IL-4 e pela IL-13. 

Por exemplo, sabe-se que o epitélio na asma grave é mais espesso do que na asma leve ou moderada,21 com alteração da proliferação do epitélio, apoptose de células epiteliais e liberação de fatores pró-inflamatórios.22 

Em estudos de autópsia e biópsia existe uma vinculação entre aumento da quantidade de músculo liso das vias aéreas e gravidade da asma, obstrução do fluxo aéreo e hiper-responsividade brônquica.23-25 

É plausível a hipótese de que o dupilumabe também diminua o processo de remodelamento. 

Qual é a importância clínica do efeito do dupilumabe na função pulmonar? 

É comum que os pacientes com asma grave tenham limitação crônica do fluxo aéreo, que é menos responsiva aos broncodilatadores e à terapia inalatória ou a corticosteroides orais.25 Além disso, a variação diurna da função pulmonar também é maior nos asmáticos graves.25 

Esse comportamento dinâmico das vias aéreas na asma grave sugere que um estado clínico de falta de controle da asma pode resultar em obstruções mais graves e fixas.

Outro aspecto importante é o de que a obstrução crônica das vias aéreas pode resultar no fechamento das vias aéreas ou na ventilação irregular de pequenas vias aéreas, o que está associado às exacerbações graves da doença.26 

Os pacientes portadores de asma grave apresentam aprisionamento aéreo (capacidade vital reduzida [CVF]) em comparação aos asmáticos não graves em níveis compatíveis de limitação do fluxo aéreo medido pela relação FEV1/CVF.27 

A obstrução grave das vias aéreas é uma característica de alguns fenótipos de asma grave, e estudos sugerem que as inflamações eosinofílicas e/ou neutrofílicas podem contribuir para maior limitação do fluxo aéreo.27,28

CONCLUSÕES

O dupilumabe mostrou-se extremamente eficaz e seguro no tratamento da asma, e os aspectos mais importantes a ser discutidos incluem: custo, acesso, população-alvo, critérios de resposta terapêutica, critérios de retirada de medicamentos e estabelecimento de centros de referência. No estudo LIBERTY ASTHMA QUEST, com pacientes com asma de moderada a grave e sem controle da doença, os participantes que receberam dupilumabe apresentaram menor taxa de exacerbações graves, melhores índices de função pulmonar e melhor controle da asma.6 Os pacientes que apresentavam maiores níveis de eosinófilos sanguíneos no início do estudo foram os que mais se beneficiaram do uso de dupilumabe.6 Alguns pacientes que receberam o imunobiológico desenvolveram uma “eosinofilia laboratorial” possivelmente devido à inibição que o dupilumabe exerce sobre a migração dessas células do sangue para os tecidos.  

Os resultados do estudo LIBERTY ASTHMA QUEST foram corroborados por outro estudo realizado em paralelo, o LIBERTY ASTHMA VENTURE, que avaliou pacientes com asma grave que faziam uso de corticosteroides sistêmicos.15 
Nesse ensaio clínico, os pacientes que utilizaram dupilumabe puderam não só diminuir a dose de corticosteroide oral como também tiveram menos exacerbações graves e apresentaram melhora da função pulmonar.15

No estudo de Castro et al.6 o dupilumabe melhorou rapidamente a função pulmonar, e esse efeito se manteve durante todo o estudo.6 

O aumento da função pulmonar foi melhor nos pacientes portadores de asma com eosinófilos sanguíneos ≥300/mm3.6 Os resultados desse estudo confirmam que a IL-4 e a IL-13 são essenciais na promoção da inflamação das vias aéreas na asma.6 

Esses resultados também indicam que, nos pacientes com diminuição da função pulmonar, o dupilumabe pode ser uma opção útil para ajudar a melhorar a função pulmonar e evitar perdas adicionais da função pulmonar. Além disso, os resultados sugerem que o uso do FeNO pode representar um bom marcador para obter eficácia máxima do tratamento com dupilumabe no que concerne ao ganho de função pulmonar. Por esses motivos, o dupilumabe é uma droga bastante promissora no manejo da asma grave.
 
DUPIXENT® é indicado para o tratamento das seguintes doenças inflamatórias do tipo 2:
Dermatite atópica: DUPIXENT® (dupilumabe) é indicado para o tratamento de pacientes de 6 a 11 anos com dermatite atópica grave e pacientes a partir de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados. DUPIXENT® pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico. Asma: DUPIXENT® é indicado para pacientes com idade a partir de 12 anos como tratamento de manutenção complementar para asma grave com inflamação tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados no sangue e/ou FeNO aumentada, que estão inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção. DUPIXENT® é indicado como terapia de manutenção para pacientes com asma grave e que são dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN) DUPIXENT® é indicado como tratamento complementar para rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN) em adultos que falharam à tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação à corticosteroides sistêmicos e / ou cirurgia. CONTRAINDICAÇÕES: DUPILUMABE É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO DUPILUMABE OU A QUALQUER EXCIPIENTE. Advertências e Precauções: Hipersensibilidade: Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de dupilumabe deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de reação de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportadas no programa de desenvolvimento clínico da dermatite atópica após administração de dupilumabe. Infecções helmínticas: Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação dos estudos clínicos de dupilumabe. Os pacientes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o uso do DUPIXENT®. Se os pacientes contraírem a infecção durante o tratamento com DUPIXENT® e não responderem ao tratamento anti-helmintíco, o tratamento com DUPIXENT® deve ser descontinuado até resolução da infecção. Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade: Os pacientes tratados com DUPIXENT® para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN grave que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respectivos médicos. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente monitorados após a descontinuação de DUPIXENT®. Conjuntivite e ceratite: Ocorreram com maior frequência em pacientes que receberam tratamento com dupilumabe nos estudos de dermatite atópica, o mesmo não foi observado nos estudos de asma. Nos estudos de RSCcPN a frequência foi baixa, embora maior no grupo com DUPIXENT® em relação ao grupo placebo. Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares. CATEGORIA DE GRAVIDEZ: B. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Atenção diabéticos: contém açúcar. Reações Adversas: Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe em monoterapia: Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 10% , Blefarite <1% , Herpes oral 4% ,Ceratite <1% , Coceira ocular 1% , Outras infecções virais por Herpes simples 2% , Olho seco <1% ; Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe + corticosteroides tópicos Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 9% , Blefarite 5% , Herpes oral 3% ,Ceratite 4% , Coceira ocular 2%, Outras infecções virais por Herpes simples 1%, Olho seco 2%. Interações medicamentosas: vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com DUPIXENT®. Posologia: Dermatite atópica: dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea. A dose recomendada de dupilumabe em pacientes adultos (maiores de 18 anos, independente do peso) é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada duas semanas. Em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos, a dose recomendada varia de acordo com a faixa de peso: de 15Kg até menos de 30 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada quatro semanas; de 30kg até menos de 60Kg, uma dose inicial de 400 mg (2 injeções de 200 mg), seguido de 200 mg uma vez a cada 2 semanas; a partir de 60 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg uma vez a cada duas semanas. Asma: Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroide oral ou pacientes com asma grave e dermatite atópica moderada a grave como comorbidade, ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal como comorbidade, uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas. Para todos os outros pacientes, uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de 200 mg administradas a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN): A dose recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS). VIDE INDICAÇÕES. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS nº 1.8326.0335. IB280520A. Leia atentamente a bula.