Dislipidemia na prática clínica

No Congresso da Socesp, foram apresentados vários aspectos importantes da dislipidemia. Para explicar a importância da terapia hipolipemiante intensiva, os estudos epidemiológicos mostraram fortes evidências da associação entre colesterol mais baixo e menor risco de evento aterosclerótico cardiovascular. Nesse sentido, a metanálise do Prospective Studies Collaboration¹, com mais de 890 mil participantes, demonstrou que quanto menor o colesterol, menor o risco de morte por doença cardiovascular aterosclerótica. Quanto ao embasamento fisiopatológico do envolvimento de LDL e lipoproteínas ricas em triglicérides na fisiopatologia da aterogênese, já está bem demonstrado. Também há relação entre o tratamento mais intensivo de redução do LDL-c e regressão da placa aterosclerótica.

Os estudos de ultrassom intravascular demonstraram claramente que a redução do LDL-c impediu a progressão da placa aterosclerótica, e reduções ainda mais agressivas foram acompanhadas de diminuição do volume da placa de ateroma, conforme demonstrado no estudo ASTEROID³, com a rosuvastatina, e no GLAGOV⁴, com inibidor da PCSK9. Quanto aos dados genéticos, variantes genéticas que cursam com níveis mais baixos de colesterol ao longo da vida se associaram a reduções significativamente maiores nos eventos cardiovasculares, até maiores do que encontrados em estudos randomizados, valores que atingiram a diminuição de 54,5% na incidência de doença arterial coronária por mmol/L (39 mg/dL) no LDL-c.⁵ Quanto ao tratamento medicamentoso, os estudos mostram resultados inequívocos de benefício da redução do LDL-c. A metanálise do CTT mostrou que quanto maior a redução obtida no LDL-c, maior foi a redução dos eventos vasculares; e quanto maior o risco do paciente maior o benefício. Redução de LDL-c de 39 mg/dL reduziu em média 20% os eventos vasculares maiores em cinco anos e quanto maior o tempo de tratamento maior também será o benefício.⁶

Apesar das reduções obtidas no LDL-c em torno de 50% com estatinas potentes e em altas doses (atorvastatina 80 mg/dia e a rosuvastatina 20 a 40 mg/dia) ainda continuava ocorrendo evento cardiovascular (risco residual).⁷ Nos últimos anos, vieram estudos com novas terapias que testaram novos medicamentos em mais de 130 mil pacientes como a ezetimiba, os inibidores da PCSK9, ácidos graxos omega-3 e inibidores da CETP. Esses estudos mostraram que nós poderíamos ir além na redução do LDL-c e se observou que, independentemente de com qual medicamento se reduz o LDL-c, o benefício é o mesmo. Os resultados de uma metanálise mostraram que mesmo naqueles pacientes que já partiram de níveis baixos de LDL-c e que estavam em uso de estatina, a redução adicional de 39 mg/dL no LDL-c reduziu os desfechos cardiovasculares em aproximadamente 20%.⁸ Por isso, as diretrizes mudaram as metas para 50 ou 55 mg/dL no grupo de pacientes com muito alto risco. Todavia, estudos demonstram a dificuldade de atingir metas terapêuticas em pacientes com muito alto risco cardiovascular, obtido em menos de 30% dos pacientes.^9,10 Assim, foi necessário introduzir novas terapias associadas às estatinas de alta potência, como a ezetimiba e os inibidores da PCSK9, para se poder atingir as metas terapêuticas mais baixas conforme estabelecidas nas diretrizes.^9,10 Dessa forma, os inibidores da PCSK9 mudaram o ponto de vista como tratamos as dislipidemias. O evolocumabe e o alirocumabe reduzem o LDL-c em média de 50% a 55%.¹¹

Sem dúvida, a população que mais pode se beneficiar do uso dos inibidores da PCSK9 são os portadores de hipercolesterolemia familiar, pois menos de 20% atingem LDL-c menor que 100 mg/dL, e menos de 7% menor de 70 mg/dL com estatina associada a ezetimiba.¹² Estudos como o Fourier¹³ e o Odyssey¹⁴ com o evolocumabe e o alirocumabe, respectivamente, tiveram uma redução relativa nos eventos cardiovasculares em 15%. Foi apresentado um dado interessante do estudo Fourier, que algumas populações se beneficiariam mais da associação de inibidores da PCSK9 na prevenção secundária da doença aterosclerótica com a mesma redução do LDL-c, melhorando o custo-eficácia dessas terapias. São elas os diabéticos, pacientes com infarto do miocárdio no último ano, pacientes multiarteriais, pacientes com doença arterial periférica e uma lipoproteína (a) elevada.¹⁵ Na conclusão, foi apresentado que os inibidores da PCSK9 são altamente eficazes e seguros e reduzem o risco cardiovascular.

Novas terapias hipolipemiantes

Foram apresentados dados quanto a segurança e eventos adversos com as estatinas em altas doses. Metanálise dos estudos com estatinas demonstrou que eventos adversos sérios com as estatinas não diferiram significativamente daqueles indivíduos que receberam placebo.¹⁶ No entanto, foi discutido o efeito nocebo das estatinas, exemplificado no estudo ASCOT, que teve a fase randomizada, na qual os indivíduos não sabiam se estavam sob tratamento com placebo ou estatina, comparada com a fase não randomizada, fase em que os participantes tinham conhecimento se estavam no grupo da estatina ou não.¹⁷

Houve uma mudança significativa no relato de sintomas musculares nos indivíduos que passaram a saber que estavam sob terapia da estatina. Nesse sentido, é fundamental o combate a notícias falsas e altamente prejudiciais à prevenção cardiovascular.¹⁷ A exposição excessiva de eventos adversos na mídia acaba impactando diretamente na aderência ao tratamento do paciente e, a longo prazo, no aumento do infarto do miocárdio e óbito cardiovascular. Foram também apresentadas condições, que devem ser identificadas, que aumentam a susceptibilidade a eventos adversos com estatina, entre elas: pacientes com antecedentes de miopatia, hepatopatias, hipotiroidismo não compensado, doença renal crônica e idosos frágeis.¹⁸ Foram discutidas as características dos sintomas musculares relacionados às estatinas, evento adverso mais comumente relatado e responsável por até 75% da descontinuidade do tratamento, como também condições clínicas que predispõem à miopatia.⁹

Quanto ao diabetes secundário ao uso das estatinas, uma metanálise que envolveu mais de 90 mil indivíduos mostrou que a estatina aumentou a incidência de diabetes em 9%, representando um caso adicional de diabetes a cada 1.000 pacientes tratados por ano. Mas essa mesma metanálise mostrou redução de cinco eventos cardiovasculares para cada caso de diabetes ocorrido. Em termos absolutos, foi demonstrado que havia uma prevenção de 3,5 eventos cardiovasculares a cada aumento de diabetes.¹⁹ Além disso, foi apresentado que o risco de diabetes com as estatinas aumentava claramente com o número de componentes da síndrome metabólica, ou seja, o risco aumentou claramente nos indivíduos que apresentavam maior risco de desenvolver a doença.¹⁹ Quanto aos eventos neurológicos, representados por alteração cognitiva ou AVC hemorrágico, o estudo IMPROVE-IT²⁰ e o Fourier¹¹ descartaram, mesmo em níveis muito baixos de LDL-C, associação de eventos neurológicos com uso de terapias hipolipemiantes.

Impacto global das doenças cardiovasculares: o papel do LDL-c

Na palestra seguinte, foi discutido de forma mais abrangente o papel da LDL na doença cardiovascular. A apresentação se iniciou dizendo que o LDL não é um fator de risco para doença cardiovascular, mas a causa. Demonstrou-se que os critérios de causalidade são reforçados por evidências genéticas, patológicas, epidemiológicas e estudos de intervenção.²¹ Quanto à evidência da epidemiologia, foi comprovado que havia uma relação inversa entre níveis de HDL-c e direta entre não HDL-c, que inclui LDL-c e evento cardiovascular.²² Foi mostrada também a importância do LDL na gênese da aterosclerose e formação da célula espumosa e pela incorporação de células musculares lisas, macrófagos e linfócitos desenvolvem a placa aterosclerótica e, com a evolução, ocorre a rotura da placa aterosclerótica.²³ Os estudos clínicos de prevenção primária e secundária também demonstraram de forma muito clara haver associação entre LDL-c e eventos cardiovasculares e a possibilidade de reduzir os eventos com as estatinas ou estatinas associadas a ezetimiba e/ou a inibidores da PCSK9. Demonstraram também que quanto mais baixo o LDL-c atingido maior seria a redução de eventos.

Além disso, foi apresentado um conceito importante de que o benefício em termos relativos está relacionado à redução absoluta do LDL-c. Uma redução de 39 mg/dL significou uma redução de 22% nos eventos cardiovasculares.²⁴ Foi discutido que não importa como se reduz o colesterol, mas o tamanho da redução. Quanto aos níveis de colesterol atingidos, os dados mostraram que não existe um nível abaixo do qual podemos atingir que cause algum dano para o paciente, o benefício é contínuo, mesmo com níveis de LDL-c de 10 mg/dL25. A genética confirma esses dados, até de forma exagerada. Pacientes com LDL geneticamente baixo experimentam diminuição de eventos, independente do polimorfismo que apresentem e, quanto mais baixo o LDL, menores são os eventos cardiovasculares.⁵

Na próxima palestra, foram demonstradas fortes evidências da importância da redução do LDL-c na redução de eventos cardiovasculares. Níveis mais baixos e reduções maiores impactaram significativamente na redução de eventos. Conforme descrito no estudo IMPROVE-IT, níveis inferiores a 30 mg/dL reduziram mais significativamente os eventos cardiovasculares sem aumentar os eventos adversos.²⁶ Mesmo taxas mais baixas de LDL-c, como obtidas nos estudos com inibidores da PCSK9, foram seguras e mais efetivas na redução de eventos.²⁵ Foi dada ênfase também na regressão do volume da placa aterosclerótica com reduções mais agressivas no LDL-c,²⁷ reforçando a importância não somente de quanto reduzir o colesterol, mas por quanto tempo.²⁸ Todos esses dados apresentados deram suporte às diretrizes com metas mais agressivas na redução do colesterol para prevenção da doença cardiovascular.^9,10

Prevenção da doença cardiovascular: o papel dos fármacos

Nas próximas apresentações, foram comentadas ações de outros fármacos no perfil lipídico e na prevenção da doença cardiovascular. O ácido bempedóico é uma pró-droga convertida em sua forma ativa para bempedoil-CoA, que inibe a enzima chamada ATP-citrato liase na via de síntese do colesterol, diminuindo a síntese de colesterol e aumentando compensatoriamente a expressão de receptores de LDL, com consequente redução do LDL na circulação. Não é metabolizado pelo citocromo P450, sofrendo glucorinidação, e é eliminado pelo rim. Importante dizer que essa enzima que converte o ácido bempedóico em sua forma ativa não é expressa nos músculos, diferentemente das estatinas, melhorando com isso a tolerância muscular.

Outro fato a ser destacado é que o ácido bempedóico, além de reduzir as taxas de LDL-c entre 16,5 e 23,5%, atua no transportador OAT2 do rim e compete com o ácido úrico e a creatinina, podendo levar a uma discreta elevação desses.²⁹ Em seguida, foram relatados os efeitos do pemafibrato. É um SPPARMα (modulador seletivo de PPARα), receptor nuclear que se une a um ligante endógeno, como o ácido graxo, ou exógeno, como um fibrato, agindo diretamente no DNA, alterando a transcrição gênica.³⁰ Assim, o pemafibrato, cuja estrutura tem algo semelhante ao fenofibrato, pelo seu formato em Y, torna-o mais seletivo e mais específico ao PPARα.³⁰ Há estudos em mais de 1.200 pacientes comparando o pemafibrato com placebo em pacientes com hipertrigliceridemia.³¹ O pemafibrato reduziu os triglicérides em até 50% em pacientes com ou sem estatina; houve também redução de colesterol remanescente, apo CIII, apo B48 e aumento de aproximadamente 20% no HDL-c. A dose de pemafibrato utilizada foi de 0,2 a 0,4 mg/dia, ou seja, doses baixas em relação aos fibratos, confirmando sua grande potência. O LDL-c pode aumentar em até 13%, mas percebe-se que eles aumentam as partículas de LDL grandes e médias. Já as partículas pequenas e densas, mais aterogênicas, até diminuem, com redução discreta de 8% na apo B e do colesterol não HDL discreta (atividade antiaterogênica).³¹ Em conclusão, o ácido bempedóico e o pemafibrato são os primeiros representantes da classe, opções atraentes de redução lipídica, são usados via oral, seguros, mas ainda aguardam estudos de desfechos de eventos cardiovasculares.

Na outra apresentação, foram discutidas as ações dos ácidos graxos omega-3. O estudo REDUCE—IT 32 mostrou resultados positivos com redução de 25% nos desfechos primários com o ácido eicosapentanóico (EPA) em pacientes já em uso de estatina em doses máximas toleradas comparado ao grupo placebo. Em contrapartida, o estudo STRENGHT33, uma associação de alta dose de EPA em combinação com DHA (ácido docosaexanóico), mostrou resultados neutros nos eventos cardiovasculares. Todavia, os resultados contraditórios podem ser atribuídos aos diferentes tipos de ácido graxos omega-3 (EPA ou EPA+DHA), as doses utilizadas, aos placebos (óleo de milho ou mineral), bem como o perfil de alto risco ou ao uso de estatina.

Finalmente, foram apresentados dados sobre o inclisiran, RNA pequeno de interferência anti PCSK9, que inibe a produção da PCSK9 no hepatócito,³⁴ e um siRNAs de longa ação, composto de 20 a 30 oligonucleotídeos, que tem como alvo a produção hepática de PCSK9. Este liga-se ao mRNA da PCSK9, silenciando sua tradução.³⁴ O estudo ORION nas fases I e II identificaram o potencial de uso dessa medicação com frequência de duas vezes ao ano, 300 mg/dose, por via subcutânea.³⁵ A análise combinada do resultado de estudos de fase 3, em número de aproximadamente 3.600 participantes na dose de 300 mg SC, demonstrou uma redução média no LDL-c ao redor de 50%, como também em outros parâmetros lipídicos como colesterol total, não HDL, apo B e nas concentrações de PCSK936. Quanto ao perfil de segurança, foi feita a análise de 3.655 pacientes com aproximadamente 2.653 pacientes/ano de exposição ao inclisiran. Seu perfil de segurança foi similar ao placebo, com excesso discreto de reações no local de injeção e bronquite, sem diferenças nos parâmetros hepáticos, musculares ou hematológicos.³⁶