A comunidade de microrganismos que habita nosso corpo é conhecida como microbiota e representa em torno de 1-2 kg do peso corporal, representando um número dez vezes maior de células do que as do nosso organismo.1

No intestino humano, existem três filos dominantes: Firmicutes, Bacteroidetes e Actinobacteria, que representam aproximadamente 90% do total de bactérias no órgão, principalmente em sua parte terminal, o cólon. A atividade bioquímica dessas bactérias contribui metabolicamente para o corpo humano, sendo essenciais para seu funcionamento.1

Embora a composição bacteriana varie de um indivíduo saudável para outro, o perfil funcional é semelhante, com capacidade de influenciar:1
  • Balanço energético e regulação do armazenamento de energia obtida;
  • Regulação da função de barreira intestinal;
  • Liberação de hormônios sacietógenos intestinais;
  • Modulação da atividade metabólica dos ácidos biliares;
  • Digestão de nutrientes e sua absorção pela mucosa intestinal;
  • Degradação dos polissacarídeos não digeríveis da dieta;
  • Produção de lipídios mais complexos;
  • Síntese de vitaminas;
  • Modulação do sistema imunológico.

O papel da microbiota intestinal na regulação do peso

Durante a alimentação, existe um sistema de feedback complexo entre o intestino e o cérebro, também conhecido como eixo intestino-cérebro, que tem uma grande influência na homeostase energética e, recentemente, pesquisas descreveram interações entre a microbiota intestinal e esse eixo.

O eixo cérebro-intestino-microbioma atua por meio de uma sinalização bidirecional. Assim, mecanismos endócrinos, neurais e imunológicos influenciam muitos processos gastrointestinais e, por outro lado, a microbiota intestinal também pode se comunicar com o cérebro por meio de centenas de metabólitos que são detectados por células especializadas no intestino.2,3 

Alterações em qualquer nível do eixo cérebro-intestino-microbioma afetam os mecanismos que regulam a saciedade e ingestão de alimentos, podendo causar uma ingestão exagerada e "dependência alimentar", comportamentos que desempenham um papel importante na fisiopatologia da obesidade.

Microbiota intestinal na obesidade 


Uma dieta saudável (rica em fibras, pobre em gordura e açúcar) está associada à alta diversidade da microbiota intestinal, incluindo aquelas que colaboram para a manutenção da barreira intestinal, estimulando a produção de muco e favorecendo a integridade do epitélio intestinal. Já uma dieta pouco saudável (rica em gordura, açúcar e com baixo teor de fibra) está associada a uma condição chamada de disbiose, que cursa com: 
  • Diversidade microbiana reduzida;
  • Redução de microrganismos estimuladores de muco;
  • Redução na espessura da camada de muco; e
  • Aumento na permeabilidade do epitélio intestinal (Figura 1).
Figura 1. Interações entre alimentação, microbiota e permeabilidade intestinal na regulação do comportamento ingestivo. (Adaptado de Gupta A et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Nov;17(11):655-672.3)
Com a ruptura dessa barreira intestinal, ocorre a passagem de componentes para a circulação sistêmica, incluindo o lipopolissacarídeo (LPS), uma endotoxina produzida por bactérias Gram-negativas. Com isso, os níveis plasmáticos elevados de LPS (endotoxemia) ativam cascatas inflamatórias no tecido adiposo, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias e induzindo neuroinflamação.2 Esse estado é capaz de reduzir mecanismos centrais de saciedade e alterar o comportamento ingestivo da pessoa.3 

Além disso, a inflamação de baixo grau, presente na obesidade, aumenta o risco de comorbidades, como resistência à insulina, doenças cardiovasculares e câncer (Figura 2).2
Figura 2. Visão geral do papel da microbiota no desenvolvimento da obesidade e da síndrome metabólica, incluindo alguns dos mecanismos que se acredita contribuir para as mudanças no estado metabólico do indivíduo. As setas para cima e para baixo indicam aumento e diminuição, respectivamente. (Adaptado de Green M et al. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2890 e Rivera-Piza, A et al. Appl Biol Chem. 2020; 63(2).1,4)
Uma outra explicação para a influência da microbiota intestinal no ganho de peso é que, em indivíduos com obesidade, esses microrganismos podem ser mais eficientes na captação de energia, levando a um maior armazenamento de gordura em comparação a indivíduos magros. Isso foi observado em camundongos que receberam o transplante da microbiota intestinal de doadores obesos (humanos ou camundongos) e apresentaram maior aumento na gordura corporal do que os camundongos que receberam a microbiota de doadores magros. 

O eixo microbiota-intestino-cérebro


O eixo intestino-cérebro é uma via bidirecional complexa, essencial para a homeostase metabólica. O intestino interage com o SNC transferindo informações sobre o estado nutricional por meio de vários mecanismos, incluindo:2 
  • Células enteroendócrinas;
  • Nervo vago;
  • Sistema nervoso entérico. 

O comportamento alimentar, ou seja, comportamentos relacionados à obtenção e consumo de alimentos, envolve um equilíbrio delicado entre mecanismos regulatórios homeostáticos e hedônicos. Os mecanismos hedônicos são mediados pela sensação de recompensa e prazer alimentar e, quando superam os mecanismos homeostáticos, aumentam o desejo de consumir alimentos de elevada palatabilidade (mesmo depois que as necessidades de energia foram satisfeitas).

A via homeostática envolve a sinalização derivada da leptina, produzida no tecido adiposo, e peptídeos (citados abaixo) produzidos pelas células enteroendócrinas em resposta à presença de nutrientes e estímulos mecânicos no trato gastrointestinal. Esses peptídeos podem ter ações diretas no hipotálamo ou através do nervo vago. Já a via hedônica, pode ser ativada pela ingestão de alimentos e estímulos visuais e olfativos, por meio da sinalização dopaminérgica.2  

Os principais hormônios e peptídeos envolvidos na regulação da via homeostática são:2
Em indivíduos obesos, parece haver mecanismos pelos quais a microbiota intestinal afeta as vias homeostáticas e hedônicas (Figura 3). Uma dessas hipóteses é que a disbiose (composição alterada da microbiota intestinal) pode afetar:2 
  • As concentrações e sensibilidade da leptina plasmática;
  • A liberação de peptídeos intestinais;
  • A neuroinflamação, que pode alterar tanto a via homeostática quanto a sinalização dopaminérgica central.

As interações entre a dieta e os mediadores inflamatórios secretados pela microbiota têm efeitos no cérebro, levando a uma mudança em direção aos mecanismos de recompensa hedônica e redução no controle inibitório da saciedade. Essas mudanças, por sua vez, impulsionam a ingestão preferencial de alimentos de alto teor calórico, reforçando a disbiose intestinal (Figura 3).3
Figura 3. Imagem esquemática resumindo como alterações na microbiota intestinal (disbiose) podem influenciar as interações cérebro-intestino-microbiota e os mecanismos de saciedade e comportamento alimentar. Em resposta à alimentação, o intestino e o nervo vago geram e transmitem sinais orexígenos e anorexígenos para núcleos específicos no hipotálamo, que fazem a regulação homeostática da ingestão de alimentos. Os alimentos também interagem com a microbiota intestinal, a qual produz metabólitos que modulam a liberação de peptídeos orexígenos e anorexígenos pelas células enteroendócrinas no intestino delgado distal, alterando o equilíbrio entre a sinalização anorexígena e orexígena no hipotálamo. Além disso, os microrganismos intestinais podem estabelecer uma via de sinalização com o cérebro por meio de mediadores inflamatórios (como lipopolissacarídeos) e metabólitos neuroativos (como o triptofano). GLP1: peptídeo semelhante a glucagon 1; PYY: peptídeo YY. (Adaptado de van Son J et al. Int J Mol Sci. 2021;22(6):2993 e Gupta A et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Nov;17(11):655-672.2,3

Conclusões


Atualmente, existem muitas evidências sobre o papel da microbiota intestinal na obesidade e sua interação com o eixo intestino-cérebro. Por outro lado, o tratamento para a obesidade ainda é bastante limitado e, assim, especula-se que a manipulação da microbiota intestinal possa vir a ser uma nova opção terapêutica para essa condição tão prevalente em nossa sociedade. Assim, uma melhor compreensão dessas interações pode levar ao desenvolvimento de terapias direcionadas à microbiota, como probióticos, prebióticos e mesmo transplante de microbiota fecal.