A inflamação é um dos fenômenos patológicos há mais tempo conhecidos pela medicina. Sua primeira caracterização data do século 1 e é atribuída ao enciclopedista romano Cornelius Celsus, que descreveu seus quatro sinais cardinais: dor, calor, rubor e tumor.1 Ainda mais antigos são os relatos de tratamentos de alguns desses sintomas com produtos naturais que contêm substâncias anti-inflamatórias, como o salicilato de metila e seus derivados, presentes na planta do salgueiro.2,3 
 
Talvez por isso, o primeiro fármaco a ser sintetizado na história da farmácia, e não recolhido em sua forma final da natureza, foi justamente um anti-inflamatório: o ácido acetilsalicílico. Apesar de sua descoberta datar do final do século 19, seu mecanismo de ação só foi elucidado em 1971, por John Vane, que viria a receber o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia por sua descoberta em 1982.2-5 
 
O próprio processo inflamatório vem sendo gradativamente desvendado até hoje, com importantes descobertas ocorridas há muito pouco tempo. Esse é o caso da descoberta, na década de 1990, da enzima cicloxigenase (COX), também conhecida como prostaglandina H2 sintase, fator fundamental na cascata inflamatória do ácido araquidônico e alvo dos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) clássicos, como o cetoprofeno, criado em 1967 por químicos da Rhône-Poulenc.3,5,6 

Cascata do ácido araquidônico e cicloxigenase 

 

A importância da cascata do ácido araquidônico está no conjunto de funções desempenhadas por seus produtos na bioquímica das células humanas. Além de sua importância nas vias inflamatórias, tem papel fundamental na coagulação sanguínea, na termorregulação, na permeabilidade capilar, na vasodilatação, na transmissão neural e ainda na sinalização celular. Na prática clínica, os produtos dessa cascata que vão gerar mais sintomas são as prostaglandinas, capazes de amplificar a dor através de sua ação nos receptores neurais. A enzima-chave da transformação do ácido araquidônico em prostaglandina é a enzima cicloxigenase (COX). Seu bloqueio, portanto, por meio do uso de AINH, é capaz de gerar, entre outros efeitos, grande analgesia.3,7 (Figura 1) 

 

Eficácia e eventos adversos do cetoprofeno 


O cetoprofeno é um dos AINH mais antigos e estudados do mercado. Por ter sido desenvolvido antes da descoberta das isoenzimas COX-1 e COX-2, trata-se de um AINH não seletivo. É, mais do que isso, um dos AINH que apresentam maior proporção de seletividade para COX-1 em relação à seletividade para COX-2,6,8 característica que, como veremos adiante, é extremamente favorável quando se considera a segurança cardiovascular. 

Em 2013, uma metanálise da Cochrane com nível 1 de evidência científica comparou três dos AINH mais utilizados no mundo: cetoprofeno, ibuprofeno e diclofenaco. Por meio de metodologia rígida, os autores analisaram 13 ensaios clínicos prospectivos e randomizados que incluíram um total de 898 pacientes.9 
 
Dentre eles, oito estudos compararam a eficácia do cetoprofeno oral (50 a 200 mg/dia) versus ibuprofeno (600 a 1.800 mg/dia), enquanto os outros cinco estudos compararam a eficácia do cetoprofeno versus diclofenaco (75 a 150 mg/dia). Todos incluíram pacientes com dor de moderada a intensa, avaliando dor e função.

A eficácia do cetoprofeno foi significativamente superior à do diclofenaco em todos os estudos avaliados, com tamanho de efeito médio de 0,422 a favor do cetoprofeno (p=0,0007). A eficácia do cetoprofeno foi significativamente superior à do ibuprofeno em todos os estudos avaliados, com tamanho de efeito médio de 
0,475 a favor do cetoprofeno (p=0,0000).9 
 
A eficácia do cetoprofeno também foi significativamente superior à do conjunto de todos os estudos sobre ibuprofeno e diclofenaco, com tamanho de efeito médio de 0,459 a favor do cetoprofeno (p=0,00). (Figura 2) Os autores concluíram que a eficácia do cetoprofeno em administração oral no alívio da dor de moderada a intensa e na melhora do status funcional e da condição geral dos pacientes foi significativamente maior que a do ibuprofeno e/ou a do diclofenaco.9
Estudos com pacientes submetidos a cirurgia abdominal de grande porte demonstram que o uso de cetoprofeno em associação a opioides diminui a dor no pós-operatório imediato, assim como a necessidade de uso de opioides.10 
 
A capacidade de diminuir a necessidade de uso de opioides no pós-operatório imediato também foi demonstrada em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, como artroplastia total de joelho.11 
 
Outra característica do cetoprofeno é a de ser um dos únicos AINH do mercado brasileiro cujo uso é permitido em crianças a partir dos 6 meses.12 Muitas vezes, nos deparamos com pacientes pediátricos vítimas de algum tipo de trauma que necessitam de intervenção analgésica mais eficaz que a proporcionada por analgésicos simples, como dipirona ou paracetamol.13 
 
Em ensaio clínico prospectivo, randomizado e duplo-cego, o cetoprofeno, quando administrado em crianças entre 6 meses e 6 anos de idade, não apresentou aumento do risco de efeitos adversos em comparação ao uso de paracetamol ou de ibuprofeno.13 

Outro estudo sugere o uso de cetoprofeno como boa alternativa em situações extremamente dolorosas em crianças, como no pós-operatório imediato de amigdalectomia.14 Como a grande maioria dos fármacos, os AINH não estão isentos de efeitos adversos. Essa preocupação, sobretudo em pacientes idosos, também foi avaliada em estudos que utilizaram o cetoprofeno.15 

Um trabalho francês analisou 19.880 pacientes maiores de 60 anos que fizeram uso de cetoprofeno durante um mês (200 mg 1x/dia), sobretudo devido à osteoartrite. No final do tratamento, a eficácia foi considerada boa ou excelente por 70,7% dos pacientes e por 74,2% dos médicos. A tolerabilidade foi considerada excelente em 60,8% dos casos; boa em 24%; moderada em 8,7%; e ruim em 5,1%.15 

Ocorreram eventos adversos em 15,3% dos casos, e 4,5% deles levaram à suspensão do tratamento. Os efeitos adversos mais frequentes foram relacionados ao trato gastrointestinal (13,5% dos pacientes). Apesar do estudo de uso crônico com molécula de cetoprofeno sem associação com inibidor da bomba de prótons, ocorreu sangramento gastrointestinal grave (úlcera ou melena) em apenas 0,03% dos pacientes. Os autores concluíram que, nessa grande população de idosos, o uso de cetoprofeno apresentou boa relação risco-benefício.15 
 

A descoberta da COX-2 e os problemas da alta seletividade 


Os eventos adversos gastrointestinais são, sem dúvida, os mais frequentes causados pelo uso de AINH. Isso ocorre porque a COX-1, a principal enzima bloqueada pelos AINH, está presente naturalmente em diversos tecidos, como a mucosa gastrointestinal, nesse caso com função protetora.3,4 (Figura 3) 
Foi por esse motivo que a descoberta da COX-2, e consequentemente das drogas capazes de bloquear de forma seletiva essa enzima (daí o nome COX-2-seletivos ou coxibes), foi tão celebrada. A COX-2 não tem, como sua isoenzima COX-1, funções permanentes nos tecidos, mas é induzida na presença de inflamação. Seu bloqueio seletivo seria a resposta aos eventos adversos dos AINH e a solução para a segurança de seu uso. 

Toda essa excitação, no entanto, se tornou desapontamento quando diversos coxibes foram retirados do mercado devido à toxicidade cardiovascular.7 

Vários estudos associam o uso de coxibes ao aumento de eventos cardiovasculares sérios, como infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, hipertensão e AVC.3,16 
 
Os inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar o risco de eventos trombóticos, principalmente devido ao desequilíbrio causado pela inibição da produção de prostaciclina mediada pela COX-2 sem a inibição do tromboxano mediada pela COX-1.17 Assim, do ponto de vista da segurança cardiovascular, quanto menos  seletivo o anti-inflamatório, maior sua segurança cardiovascular. 
 
O consenso sobre o uso seguro de anti-inflamatórios em pacientes com osteoartrite considera aceitável o emprego de AINH não seletivos tanto em pacientes com risco cardiovascular (nesse caso deve-se evitar o uso de coxibes) quanto em pacientes com risco de sangramento gastrointestinal. No caso destes últimos, deve-se 
associar um inibidor da bomba de prótons ao AINH.18 

Conclusões 

 

Em resumo, a literatura aponta a superioridade do cetoprofeno em termos de eficácia na melhora da dor e da função em comparação ao diclofenaco e ao ibuprofeno.9 

O evento adverso mais comum se dá no trato gastrointestinal e pode ser minimizado em pacientes com alto risco pela associação de um inibidor de bomba de prótons.18 
 
Eventos graves, como úlcera e melena, são raríssimos.10 Os coxibes apresentam toxicidade cardiovascular e devem ser evitados em pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares.18