- Cerca de 1 a cada 3.000 pessoas no mundo vivem com EM.1
- Início entre 20 e 40 anos de idade.1
- Maior prevalência em mulheres:1
- - Mulheres: tem duas vezes mais chances de ter EM do que os homens1
- A expectativa de vida é reduzida entre 7 e 14 anos.1
- A cada 5 minutos, uma pessoa no mundo é diagnosticada com EM1
- Afeta mais de 2.8 milhões de pessoas em todo o mundo.1
- Cerca de 40 mil brasileiros.1 - Em muitos países é a principal causa de incapacidade em adultos jovens.4
- A média de idade para o aparecimento é de 32 anos.1
- Aproximadamente 2/3 são mulheres.1
- Evidência de múltiplas lesões no SNC.3
- Evidência de pelo menos dois episódios de distúrbio neurológico e idade entre 10 e 59 anos.3
- RM de crânio e coluna em níveis cervical, torácico e lombar.3
- Exame de coleta de liquor (LCR: líquido cefalorraquidiano).3
- Potencial evocado, que mede a condução nervosa no seu trajeto visual, auditivo, motor e sensorial.3
- EMRR: Esclerose Múltipla Remitente Recorrente
- EMSP: Esclerose Múltipla Secundária Progressiva
- EMPP: Esclerose Múltipla Primária Progressiva
- EMPR: Esclerose Múltipla Progressiva Recorrente
- Forma mais comum da doença, evoluindo com surtos claramente definidos, seguidos de melhora completa ou parcial. A progressão não é aparente, com episódios de agravamento e recuperação variável e curso estável entre os surtos.1,5,6 (Figura 8)
- Geralmente ocorre em pacientes que evoluíram da EMRR, cursando com piora progressiva da doença, com ou sem surtos ocasionais que vão se tornando cada vez mais graves e com remissões menores.1,5,6 (Figura 9)
- Progressão da doença desde o seu aparecimento, com platôs ocasionais e melhoras discretas e temporárias. O principal elemento é o agravamento gradual, quase contínuo, com pequenas flutuações e sem surtos claramente definidos.1,5,6 (Figura 10)
- Forma rara, com progressão da doença desde o seu aparecimento. Apresenta surtos agudos claramente definidos, com ou sem recuperação e com contínua progressão e piora.1,5,6 (Figura 11)
- Tonturas
- Sensação de “cabeça vazia”
- Dor crônica
- Cansaço e falta de energia
- Depressão ou um estado de tristeza que pode durar pouco ou muito tempo
- Ansiedade ou estado de medo que pode durar pouco ou muito tempo
- Visão embaçada
- Dor com movimento ocular
- Problemas para aprender e lembrar de novas informações
- Dificuldade na organização e solução de problemas
- Espasticidade ou aperto muscular que dificulta a movimentação normal
- Fraqueza
- Dormência ou formigamento
- Dificuldade em esvaziar a bexiga
- Dificuldade no movimento ou esvaziamento dos intestinos
A esclerose múltipla (EM) é uma doença neurológica crônica, progressiva e autoimune que afeta mais de 2.8 milhões de pessoas em todo o mundo.1
No Brasil, a Esclerose Múltipla (EM) afeta cerca de 40 mil pessoas.1
A prevalência de EM varia entre os países.1 (Figura 1)
Figura 1. Prevalência mundial de esclerose múltipla. Em geral, a prevalência é maior nos países de maior latitude e nos países ocidentais. Adaptada de: Filippi M, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018 Nov 8;4(1):43.1
CARACTERÍSTICAS FISIOPATOLÓGICAS
Na EM há um acúmulo de lesões desmielinizantes que pode induzir à perda de axônios e interferir na transmissão dos impulsos elétricos, produzindo os diversos sintomas da doença.1-3 (Figura 2)
Figura 2. Exemplificação de um neurônio afetado pela esclerose múltipla.
Adaptada de: Shutterstock. Nerve affected by multiple sclerosis. Disponível em: https://www.shutterstock.com/pt/image-illustration/nerve-affected-by-multiple-sclerosis-166153343. Acesso em: 20 abr. 2020.
As alterações relacionadas à doença ocorrem em várias regiões do SNC, incluindo substância branca, substância cinzenta, tronco cerebral, medula espinhal e nervo óptico.2 (Figura 3) , e são mais facilmente reconhecidas na substância branca com áreas de desmielinização e inflamação observadas à Ressonancia Magnética , exame radiológico imprescindível para o diagnóstico e acompanhamento adequado.1,2
Figura 3. Topografia das lesões de esclerose múltipla. É mostrado um esquema da localização da lesão, destacando exemplos de imagem e patológicos.
Adaptada de: Reich DS, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-80.2
PRINCIPAIS CAUSAS E FATORES DE RISCO
Os fatores de risco mais bem estabelecidos são a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV), tabagismo ativo ou passivo, falta de exposição ao sol, baixos níveis de vitamina D e obesidade. Fatores genéticos são identificados em cerca de 13% dos casos, principalmente com polimorfismos nos genes HLA de classes I e II.1,2 (Figura 4)
Figura 4. Fatores de risco, gatilhos e modificadores do curso da doença.
Adaptada de: Reich DS, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-80.2
PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A apresentação clínica da EM é heterogênea e depende da localização das lesões desmielinizantes no SNC.1 (Figura 5)
Figura 5. Principais sintomas da esclerose múltipla.
Adaptada de: Shutterstock. Main symptoms of Multiple Sclerosis. Disponível em: https://www.shutterstock.com/pt/image-vector/main-symptoms-multiple-sclerosis-illustration-about-760049083. Acesso em: 20 abr. 2020.
A Escala EDSS (Expanded Disability Status Scale) é a medida de incapacidade clínica mais amplamente aceita para avaliar as manifestações clínicas da EM. A EDSS é uma escala que varia de 0 (um exame neurológico completamente normal) a 10 (óbito devido à EM) e fornece 8 medidas em subescalas (escores do sistema funcional) que incluem as principais áreas funcionais afetadas pela doença.1
A esclerose múltipla (EM) é uma doença heterogênea, multifatorial e imunomediada, causada por complexas interações genéticas e ambientais.1
Na EM a perda de mielina (desmielinização) leva à interferência na transmissão dos impulsos elétricos e isso produz os diversos sintomas da doença.3 (Figura 6)
Como a mielina está presente em todo o sistema nervoso central (SNC), qualquer região do cérebro pode ser acometida e o tipo de sintoma está diretamente relacionado à região afetada.3
Figura 6. Sintomas mais comuns da esclerose múltipla
Adaptada de: Multiple Sclerosis International Federation (MSIF). Atlas da EM 2013.4
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico baseia-se na demonstração da disseminação de lesões desmielinizantes. Lesões de EM podem aparecer em todo o SNC e são mais facilmente reconhecidas na substância branca cerebral.1,2
A ressonância magnética (RM) tem alta sensibilidade para detectar anormalidades relacionadas à doença, incluindo a presença de lesões desmielinizantes. (Figura 7) Além disso, a RM é útil para monitorar a atividade da doença e a resposta aos tratamentos.1
Figura 7. Exemplos radiológicos de eventos desmielinizantes na esclerose múltipla. São mostradas sequências de ressonância magnética de cinco pacientes com síndrome clinicamente isolada (CIS – do inglês, clinically isolated syndrome) sugestiva de esclerose múltipla, dentro de 5 dias após o início clínico. As lesões focais são indicadas com setas nas diferentes regiões
Adaptada de: Filippi M, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018 Nov 8;4(1):43.1
Os critérios básicos para diagnosticar a EM são:
Os exames solicitados para auxiliar no diagnóstico são:
TIPOS DE ESCLEROSE MÚLTIPLA E CURSOS CLÍNICOS
EMRR – Esclerose Múltipla Remitente Recorrente
Figura 8. Curso clínico da esclerose múltipla remitente recorrente
Adaptada de: Bibani RH. May 2013.5
EMSP – Esclerose Múltipla Secundária Progressiva
Figura 9. Curso clínico da esclerose múltipla secundária progressiva
Adaptada de: Bibani RH. May 2013.5
EMPP – Esclerose Múltipla Primária Progressiva
Figura 11. Curso clínico da esclerose múltipla primária progressiva
Adaptada de: Bibani RH. May 2013.5
EMPR – Esclerose Múltipla Progressiva Recorrente
Figura 11. Curso clínico da esclerose múltipla progressiva recorrente
Adaptada de: Bibani RH. May 2013.5
A figura 12 exemplifica os cursos clínicos dos três tipos mais comuns de esclerose múltipla.1
Figura 12. Na maioria dos pacientes, surtos reversíveis caracterizam as fases iniciais da doença (CIS* e EMRR). Com o tempo, ocorrem problemas neurológicos permanentes e progressão da incapacidade clínica (EMSP). Uma minoria de pacientes tem um curso progressivo desde o início da doença (EMPP) *CIS: episódio isolado, com duração de dias ou semanas. Refere-se ao primeiro episódio de desmielinização inflamatória que ocorre naqueles que eventualmente serão diagnosticados como EMRR.1,6
Adaptada de: Filippi M, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018 Nov 8;4(1):43.1
A figura 13 mostra a prevalência dos tipos de EM.4
Figura 13. Mapeamento da esclerose múltipla no mundo
Adaptada de: Multiple Sclerosis International Federation (MSIF). Atlas da EM 2013.4
A esclerose múltipla, doença inflamatória que acomete o sistema nervoso central e a medula espinhal, não tem cura, é uma doença progressiva de manifestação variável cuja progressão pode ser controlada com medicamentos. O diagnóstico deve ser rápido para que o tratamento reduza a progressão do quadro e o acumulo do dano neurológico.7
Atenção para os sinais e sintomas!
Sinais e sintomas7
Tontura, fadiga e dor
Problemas emocionais
Visão
Pensamento e memória
Músculo/Movimento
Problemas na bexiga e no intestino
Esclerose múltipla altamente ativa
A esclerose múltipla (EM) uma das mais frequentes doenças inflamatórias do sistema nervoso central (SNC), acometendo mais de dois milhões de pessoas em todo o mundo.8
Na EM, a interação complexa e dinâmica entre o sistema imunológico, a glia (oligodendrócitos e seus precursores, microglia e astrócitos) e os neurônios resulta em dano tecidual. A análise das lesões ativas, ao longo do tempo e no espaço, sugere que existe um único mecanismo imunoefetor dominante em cada pessoa, independentemente do padrão imunológico específico da desmielinização precoce.8 Os danos a esse tecido protetor mudam a maneira como os nervos emitem sinais do cérebro e da medula espinhal.9
A EM é caracterizada pelo envolvimento do cérebro e da medula espinhal. Na EM, existem os fenótipos remitente-recorrente (EMRR), primária progressiva (EMPP) e secundária progressiva (EMSP).8
Após 10 a 20 anos do início da doença, a pessoa com esclerose múltipla pode apresentar redução de mobilidade, perda de controle do esfíncter e dificuldade para raciocinar.8 No entanto, até 15% dos pacientes podem ter esses sintomas desde o início da doença: é a esclerose múltipla altamente ativa.8
As decisões terapêuticas na EM geralmente são baseadas no grau de atividade da doença, que pode ser classificado como baixo, moderado (ou médio) e alto. Segundo o Consenso Brasileiro para o tratamento da EM, a EM altamente ativa é definida como:9
1) duas ou mais recaídas incapacitantes com resolução incompleta e pelo menos uma lesão realçada pelo gadolínio ou aumento significativo da captação pela lesão em T2 no ano anterior em pacientes sem tratamento;
2) surto da doença no ano anterior, sob tratamento adequado com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMT), na ausência de intolerância ou não adesão, apresentando pelo menos uma recaída no ano anterior durante o tratamento e pelo menos nove lesões hiperintensas em T2 ou pelo menos uma lesão realçada pelo gadolínio.
Quanto mais cedo o diagnóstico da doença, melhor. Os pacientes com esclerose múltipla altamente ativa têm um risco muito maior de progressão do que outros pacientes com essa doença, sendo necessário tratar o mais cedo possível, além de acompanhamento contínuo pela equipe médica.8
Diagnóstico de esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é diagnosticada com base em achados clínicos e evidências de exames complementares, como ressonância magnética (RM) do cérebro e da medula espinhal e exame do líquido cefalorraquidiano.10
Clinicamente, os sintomas na crise devem ser compatíveis com o padrão de déficits neurológicos observados na EM, normalmente com duração de dias a semanas. (Figura 14)
Há critérios estabelecidos que permitem o diagnóstico EM mesmo com apenas um episódio da doença. Esses critérios incluem:10
- Manifestações clínicas indicativas de lesão por desmielinização.
- Presença de lesões na RM, que devem atender a uma série de características estabelecidas.
- Exclusão de outras doenças com quadro clínico semelhante.
Tomados em conjunto, os critérios ajudam a definir que existem duas áreas diferentes do sistema nervoso central (SNC) envolvidas e em dois momentos distintos. Ou seja, há envolvimento em diferentes áreas do SNC (disseminação no espaço) e em diferentes momentos do curso da doença (disseminação no tempo), que é o que caracteriza a doença.10
Os critérios foram elaborados para diagnosticar pacientes com suspeita de EM e não diferenciar a doença de outros distúrbios neurológicos.10
A integração da história, dos exames laboratoriais e das imagens por um clínico com experiência relacionada à EM continua sendo fundamental para estabelecer um diagnóstico confiável da EM.10
Além de confirmar a disseminação no espaço e no tempo, é necessário rigor diagnóstico na interpretação de dados clínicos, achados de imagem e resultados de testes. A RM é útil para observar se existem múltiplas lesões, indicativas de disseminação no espaço, e também para descartar outras doenças ou processos.10
Exames para esclerose múltipla
RM cerebral: realizada em todos os pacientes e, em muitos casos, pode ser realizada uma RM da medula espinhal. É recomendável que o exame inclua a administração de um contraste (gadolínio), a fim de observar se há evidências de disseminação no tempo, uma vez que lesões recentes captam contraste diferente do crônico e auxiliam no diagnóstico diferencial.10
Potenciais evocados: registram os sinais elétricos produzidos pelo SNC como uma resposta aos estímulos sensoriais (visual, elétrico, auditivo ou tátil). Este teste ajuda a identificar qualquer envolvimento silencioso em diferentes áreas do SNC (disseminação no espaço) ou a confirmar o envolvimento em diferentes momentos do curso da doença (disseminação no tempo).
Líquido cefalorraquidiano (LCR): no cenário clínico adequado, as evidências de síntese de anticorpos intratecais, embora não sejam específicas para EM, apoiam o diagnóstico. Por outro lado, os achados do LCR atípicos da EM podem sugerir outras doenças.10
Exame de sangue: geralmente normal em pacientes com EM, portanto depende da história clínica do paciente, do exame neurológico e dos resultados da RM.
As decisões terapêuticas na esclerose múltipla (EM) geralmente são baseadas no grau de atividade da doença, que pode ser classificado como baixo, moderado e alto.9
Nesse contexto, há conceitos muito importantes em relação ao tratamento:9
1) Tratamento precoce e eficaz.
2) A existência de uma janela terapêutica de oportunidade.
3) Otimização precoce do tratamento durante a janela terapêutica.
4) A existência de diferentes fenótipos clínicos e radiológicos.
5) Decisões de tratamento baseadas em diferentes níveis de atividade inflamatória ou fenótipos clínicos específicos, sempre que possível, favorecendo a melhor relação risco benefício.
A análise dos fatores prognósticos deve ser realizada na avaliação da atividade da doença ou quando há falha no tratamento.9
A escolha da terapia modificadora da doença (DMT) depende de vários fatores. A figura 15 representa as escolhas iniciais mais apropriadas. No caso de intolerância, baixa adesão ou efeitos adversos graves, os DMTs podem ser trocados dentro dos mesmos grupos. Por outro lado, no caso de falha terapêutica, os pacientes devem ser reavaliados em relação ao fenótipo e à atividade da doença, e os DMTs devem ser manejados adequadamente, o que pode envolver a mudança para medicamentos de maior eficácia.9
Figura 15. DMTs incluídos no Consenso Brasileiro para o Tratamento da EM
*DMTs atualmente não aprovados para EM pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).
CIS: síndrome clinicamente isolada; DMT: terapia modificadora da doença; EM: esclerose múltipla; EMPP: esclerose múltipla progressiva primária; EMPS: esclerose múltipla progressiva secundária.
Adaptada de: Marques VD, et al. Arq Neuropsiquiatr. 2018 Aug;76(8):539-54.9
Tratamento das recorrências
A escolha inicial é geralmente metilprednisolona intravenosa administrada por infusão por pelo menos 30 minutos, por três a cinco dias consecutivos. Se a metilprednisolona intravenosa não resultar em recuperação satisfatória, um ciclo adicional pode ser administrado, com a mesma dose ou mais alta, novamente por três a cinco dias. O tratamento oral com metilprednisolona oral em altas doses ou dexametasona, por três a cinco dias consecutivos, pode ser considerado ambulatorialmente.9
Outros tratamentos
O tratamento sintomático e a reabilitação são essenciais no tratamento da EM. Esses recursos devem ser oferecidos aos pacientes, sempre que possível. Outro ponto importante é considerar a suplementação com vitamina D caso a caso.9
O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Esclerose Múltipla foi publicado por uma portaria do Ministério da Saúde em 2 de abril de 2018. O protocolo contém o conceito geral da esclerose múltipla, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação. É de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.11
Segundo o PCDT:11
- O diagnóstico é baseado nos Critérios de McDonald revisados, sendo o diagnóstico diferencial bastante amplo e complexo. Esses critérios são os adotados pela comunidade científica mundial para o diagnóstico de esclerose múltipla.
- O tratamento é preconizado apenas para as formas remitente-recorrente (EMRR) e secundariamente progressiva (EMSP), pois não há evidência de benefício para as demais.
- A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.
No PCDT estão incluídos os pacientes que apresentarem diagnóstico de EM pelos Critérios de McDonald revisados e adaptados, EMRR ou EMSP, lesões desmielinizantes à ressonância magnética (RM) e diagnóstico diferencial com exclusão de outras causas.
O PCDT não inclui tratamento de pacientes com a forma primariamente progressiva (EMPP) com surto, incapacidade de adesão ao tratamento e de monitorização dos efeitos adversos ou intolerância ou hipersensibilidade aos medicamentos.
Estratégia terapêutica:
PRIMEIRA LINHA
Betainterferona, glatirâmer e teriflunomida são os fármacos de primeira escolha terapêutica. A azatioprina é considerada uma opção menos eficaz e só deve ser utilizada em casos de pouca adesão às formas parenterais.11
SEGUNDA LINHA
Betainterferona, glatirâmer, teriflunomida, fumarato de dimetila ou fingolimode.
TERCEIRA LINHA
Em casos de falha terapêutica após tratamento preconizado na segunda linha de tratamento, preconiza-se o uso do fingolimode, caso não tenha sido utilizado em segunda linha.11
QUARTA LINHA
Em casos de falha terapêutica ao tratamento da terceira linha ou contraindicação ao fingolimode após falha terapêutica ao tratamento preconizado, indica-se o natalizumabe.11
Tempo de tratamento e critérios de interrupção
O tempo de tratamento ou a troca de medicamento são determinados pela falha terapêutica ou pelo surgimento de efeitos adversos intoleráveis, após considerar todas as medidas para sua atenuação. Consideram-se falha terapêutica dois ou mais surtos num período de 12 meses, de caráter moderado ou grave (com sequelas ou limitações significantes, pouco responsivas à pulsoterapia) ou evolução da Escala Expandida do Estado de Incapacidade de Kurtzke (EDSS) em 1 ponto, ou progressão significativa de lesões em atividade da doença. Tais critérios são válidos para qualquer dos tratamentos preconizados, inclusive com fingolimode e natalizumabe.11
Benefícios esperados
- Melhora sintomática.
- Diminuição da frequência e gravidade das recorrências.
- Redução do número de internações hospitalares.
Recomenda-se o atendimento dos pacientes em serviços especializados para avaliação diagnóstica e prescrição dos medicamentos por médicos neurologistas.11
A prevalência de esclerose múltipla aumenta à medida que a latitude aumenta e exibe distribuição racial e geográfica específica, ocorrendo com maior frequência entre caucasianos e nos países ocidentais do Hemisfério Norte.12 A doença mostra frequências mais altas entre as latitudes 45° e 65° norte, prevalência semelhante para a mesma faixa longitudinal no Hemisfério Sul, sendo rara perto do Equador.13
O Brasil possui uma grande extensão territorial, com diferentes aspectos geográficos, demográficos e históricos das regiões e da população.13 A esclerose múltipla não é frequente no Brasil, que possui uma população racialmente mista e clima tropical, que são o oposto das condições típicas dos locais com maior prevalência de esclerose múltipla.12 Uma metanálise brasileira, com base em 19 estudos de prevalência, mostrou que a prevalência de esclerose múltipla é baixa em comparação com países ocidentais no Hemisfério Norte.13
Observou-se, com essa heterogeneidade, uma grande variabilidade nos valores encontrados nas taxas de prevalência máxima e mínima referentes aos estudos realizados no país, onde a taxa mínima foi de 1,36/100.000 habitantes, encontrada na região Nordeste, e a maior foi 27,2/100.000 habitantes, encontrados na região Sul, resultando em uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes.13
Analisando as variáveis prevalência, latitude, clima e raça/cor das diferentes populações das regiões, podemos ver que as prevalências mais baixas registradas pela revisão sistemática estava em Recife (PE). Esta região possui baixa latitude devido à proximidade ao Equador, com clima equatorial tropical. Em contraste, a maior prevalência estava na região Sul, na cidade de Santa Maria, que apresenta a maior latitude entre todas as cidades estudadas. Ou seja, a cada grau em que se aumenta a latitude, espera-se 9% de aumento na prevalência da esclerose múltipla. Ao aumentar um grau na proporção de brancos, espera-se um aumento de 3% na prevalência da esclerose múltipla.13
No Brasil, existe um gradiente latitudinal significativo, forte e estatístico, com maior prevalência nas altas latitudes meridionais. Esse gradiente não pode ser explicado isoladamente pelas diferenças raciais entre as regiões.13
Uma revisão sistemática analisou os dados sobre esclerose múltipla no Brasil. Nesse estudo, com 45 pacientes pediátricos e 1.922 adultos no total, a média de idade no início da doença foi de 10 anos em pacientes pediátricos e 32 anos em pacientes adultos, sendo as mulheres mais afetadas. As queixas de controle motor e o fenótipo recorrente-remitente no início foram os mais comuns. Os preditores de incapacidade e progressão foram o número de recaídas durante o primeiro ano da doença, a idade avançada, o sexo masculino e a decendência africana.12
O perfil demográfico e clínico da esclerose múltipla no Brasil parece corresponder ao perfil encontrado nas áreas com alta prevalência de doença. Os preditores de incapacidade a longo prazo encontrados em populações caucasianas também foram identificados na população brasileira. A decendência africana foi um fator de risco para o início precoce da progressão da incapacidade e da doença e deve ser levada em consideração na tomada de decisões terapêuticas, principalmente nas áreas brasileiras com maior número de afro-brasileiros. Em áreas com baixa prevalência de esclerose múltipla, como o Brasil, uma vez manifestada a doença, a raridade ou a ausência de fatores que contribuem para sua baixa ocorrência não interferem nos padrões epidemiológicos e clínicos da doença.12
Tratamento no Brasil
Em uma característica específica do Brasil, o tratamento da esclerose múltipla é limitado pelos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, uma vez que a maioria dos pacientes obtém a terapia modificadora da doença no sistema público de saúde. Os protocolos clínicos atuais e diretrizes terapêuticas determinam uma estratégia de tamanho único, com flexibilidade mínima para adequar a terapia às necessidades e preferências de cada paciente. Além disso, atrasa o acesso às terapias modificadoras da doença de maior eficácia, além de não incluir alguns dos medicamentos aprovados localmente.9
Compartilhar