Muitos distúrbios metabólicos, como obesidade, diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica cursam com uma inflamação crônica de baixo grau ou "inflamação metabólica", apresentando níveis circulantes aumentados de proteínas inflamatórias. Essas respostas inflamatórias acabam desencadeando comorbidades, incluindo a aterosclerose, uma das principais causas de morbidade e mortalidade cardiovascular nessas doenças.1

Além da inflamação metabólica ser alimentada pelos tecidos adiposo e hepático, atualmente, sabe-se que as bactérias do trato gastrointestinal também desempenham um papel importante nessa fisiopatologia,1 sintetizando moléculas que influenciam o eixo neuro-imune-inflamatório. Essa comunicação entre os diferentes sistemas ocorre através de uma rede complexa de interações metabólicas, imunológicas e neuroendócrinas, que interligam fisiologicamente o intestino a outros sistemas orgânicos.

No caso de indivíduos saudáveis, a composição da microbiota intestinal é diversa e a barreira intestinal está intacta, o que impede a penetração e disseminação sistêmica de bactérias e seus mediadores.1 

Como a interação microbiota-hospedeiro leva à inflamação crônica?


A microbiota intestinal é modulada por fatores ambientais (como dieta e medicamentos) e fatores do hospedeiro (como sistema imunológico intestinal, secreções pancreáticas e biliares). Por exemplo, uma dieta hiperlipídica altera a composição e função da microbiota intestinal. Essa alteração é chamada de disbiose.

As alterações presentes na disbiose estão associadas ao crescimento de microrganismos comensais que podem se tornar prejudiciais (os chamados patobiontes), além da supressão das bactérias benéficas.1  

Sabe-se também que a disbiose pode representar um evento precoce nas doenças metabólicas, pois as modificações no microbioma intestinal resultam na formação de maiores quantidades de lipopolissacarídeos (LPS) derivados de bactérias Gram-negativas, que se translocam para a circulação sistêmica (um estado denominado endotoxemia metabólica). Isso leva a um aumento do tônus inflamatório, obesidade e diabetes.1,3 

Vamos relembrar como isso funciona.
Figura 1. Esquema da endotoxemia causada pelo aumento da permeabilidade da barreira. (Adaptado de: Mohammad S e Thiemermann C. Front Immunol. 2021 Jan 11;11:594150.3)

Endotoxemia metabólica


A endotoxemia metabólica é definida como um aumento de 2–3 vezes nos níveis plasmáticos de LPS e está associada à inflamação sistêmica de baixo grau, uma característica patológica de uma série de doenças crônicas, incluindo diabetes mellitus tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica, doença renal crônica e aterosclerose.3

As moléculas de LPS constituem o principal componente da parede externa das bactérias Gram-negativas e vão formar as endotoxinas. Vale ressaltar que o LPS é um ativador potente da resposta inflamatória por meio da interação com receptores Toll-like (TLRs), que leva à liberação de citocinas.3

Disfunção da barreira intestinal


Além da endotoxemia metabólica, a microbiota disbiótica e fatores dietéticos podem desencadear disfunção da barreira intestinal, o que representa mais um golpe gastrointestinal. Um exemplo disso ocorre no consumo de dietas hiperlipídicas, que levam a danos às junções de oclusão (tight junctions) entre os enterócitos, permitindo a translocação de LPS e outros metabólitos bacterianos para a corrente sanguínea com consequente ativação do sistema imunológico e o estabelecimento de uma inflamação crônica de baixo grau, via a indução de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β (Figura 1).1,3  

Como consequência da inflamação crônica, há o surgimento das doenças metabólicas. Por exemplo, a inflamação metabólica, levando ao aumento de IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF), promove a resistência à insulina (Figura 2).1
Figura 2. Resumo simplificado de como a interação microbiota-hospedeiro leva à inflamação crônica. LPS: lipopolissacarídeos derivados de bactérias Gram-negativas; IL-6: interleucina-6; TNF: fator de necrose tumoral. (Adaptado de Tilg H et al. Nat Rev Immunol 2020;20(1):40–54, Netto Candido TL. et al. Nutr Hosp. 2018 Dec 3;35(6):1432-1440. e de Mohammad S e Thiemermann C. Front Immunol. 2021;11:594150.1,3,4)
Assim, o intestino e sua microbiota funcionam como condutores de inflamação e desregulação metabólica, características críticas de doenças metabólicas, como obesidade, diabetes tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica e a aterosclerose associada.1 

Conclusões e perspectivas futuras


Os mecanismos de inflamação crônica em distúrbios metabólicos são complexos e de diversas etiologias. Entre elas, o trato gastrointestinal e sua microbiota estão entre os principais reguladores da inflamação e disfunção metabólica.1  

Esse tema é muito relevante, pois, nos últimos anos, estudos demonstraram que a inflamação crônica contribui para doenças cardiovasculares e afeta a evolução e os desfechos de doenças metabólicas como obesidade, diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa. Assim, terapias que têm como alvo as vias inflamatórias têm sido bastante estudadas na aterosclerose e podem se tornar fundamentais no tratamento de outras doenças metabólicas no futuro. No entanto, pode ser mais plausível interferir no local de origem da inflamação, como o trato gastrointestinal. De fato, o eixo microbiota intestinal-metabolismo ganhou muita atenção nessa área terapêutica, podendo se tornar relevante também em outras doenças (por exemplo, neurológicas).