A doença de Gaucher (DG) é a mais comum das doenças de depósito lisossômico, sendo autossômica recessiva e multissistêmica. É causada pela deficiência da atividade da enzima betaglicosidase, que participa da via de degradação dos glicoesfingolipídios. A deficiência de betaglicosidase causa o acúmulo de glicosilceramida nos órgãos que contêm grande número de células da linhagem monócito/macrófago (Como o baço e o fígado)¹,² A forma não neuropática, classificada como tipo 1, é a mais comum, enquanto a variante menos comum é subdividida em forma aguda (tipo 2) e forma subaguda (tipo 3).

    A doença de Gaucher tipo 1 causa infiltração progressiva das células de Gaucher em vários órgãos, principalmente no baço, no fígado (doença visceral) e na medula óssea (doença óssea)²

    Incidência:

    Cerca de 1 em 60.000 a 40.000 nasce com doença de Gaucher, sendo que estima-se uma prevalência de 1:100.000.54
    Entre descendentes de judeus ashkenazi (leste europeu), a incidência é maior: até uma em 850 pessoas³. A maior frequência da doença de Gaucher dentro dessa população levou à ideia errada de que a doença de Gaucher é uma “doença genética de judeus”. Na verdade, pessoas de quaisquer etnias podem ser afetadas

    Três tipos de doença de Gaucher:

    Adaptado de: 1. Charrow J, Dulisse B, Grabowski GA, Weinreb NJ. The effect of enzyme replacement therapy on bone crisis and bone pain in patients with type 1 Gaucher disease. Clin Genet. 2007;71(3):205-11. 2. Green BA, Alexander AAZ, Hill PR, Lowe LH. Imaging findings in pediatric type 1 Gaucher disease: what the clinician needs to know. J Pediatr Hematol Oncol. 2011;33(4):301-5.

    A deficiência da atividade enzimática compromete o metabolismo lipídico, resultando em acúmulo de glicocerebrosídeo nos macrófagos, configurando as células de Gaucher. As principais manifestações clínicas da doença resultam da infiltração dessas células em vários órgãos, promovendo acometimentos hematológico (anemia e plaquetopenia), visceral (hepatomegalia e esplenomegalia) e esquelético (dor óssea e osteopenia), além do acometimento neurológico presente em algumas formas da doença.

    Algumas manifestações da doença de Gaucher:

    - Hepatoesplenomegalia;
    - Citopenias (anemia e plaquetopenia);
    - Comprometimento ósseo;
    - Distensão abdominal;
    - Empachamento;
    - Palidez;
    - Sangramentos;
    - Equimoses;
    - Crises de dor óssea, osteopenia e fraturas.

    O diagnóstico preciso e definitivo da doença de Gaucher é feito com um exame de sangue medindo a atividade da enzima. A amostra de sangue pode ser coletada no consultório médico, mas precisa ser enviada a um laboratório especializado para análise5-8

    Em pessoas saudáveis, o exame mostra atividade normal da enzima glicocerebrosidase (ou beta-glicosidase ácida) nos leucócitos (glóbulos brancos). Em pessoas com doença de Gaucher, a atividade desta enzima é muito baixa (cerca de 10% da atividade normal)5-8

    O kit de teste de DBS esta disponível e patrocinado através da Sanofi Genzyme como um teste de triagem inicial para a doença de Gaucher. A doença de Gaucher pode ser diagnosticada ou descartada em definitivo com um ensaio enzimático sanguíneo simples 9

    Para obter um diagnóstico de doença de Gaucher, exames citohistológicos da medula óssea não são necessários, nem suficientes. Ensaios enzimáticos sanguíneos são o padrão de ouro para diagnostico definitivo da doença de Gaucher. A medição da β-glucosidase ácida pode ser suplementada pela análise da mutação no gene GBA-110

    Triagem por atividade enzimática em amostra de sangue total em gota de sangue seca (DBS – Blood Spot)

    Kit de DBS estão disponíveis para ajudar com a coleta, manuseio e envio adequados de cartões de DBS para um laboratório designado.

    A doença de Gaucher apresenta sintomas comuns que podem ser confundidas com outras doenças e por isso o diagnóstico precoce é essencial para o início do tratamento.

    A doença de Gaucher comumente imita os sinais e sintomas de muitas doenças malignas hematológicas:

    O diagnóstico precoce é muito importante, especialmente para um início antecipado do tratamento, o que melhora a evolução dos pacientes, permitindo uma qualidade de vida muito próxima do normal5.

    O atraso no diagnóstico e consequente atraso no início do tratamento leva a um avanço das alterações esqueléticas, evoluindo, do ponto de vista fisiopatológico, de lesões reversíveis tardias (baixa estatura, com atraso puberal, osteopenia, lesões líticas e afilamento cortical) para as irreversíveis (necrose avascular óssea, com crises ósseas, osteomielite séptica ou não, fraturas patológicas e, até, colapso ósseo, com necessidade de uso de próteses)6.

    As duas principais formas de tratar a doença de Gaucher tipo 1 são a terapia de reposição enzimática (TRE) e a terapia de redução de substrato (TRS). Esses tratamentos funcionam de maneiras diferentes para ajudar a impedir o acúmulo de glicosilceramida nas células.

    As TREs são medicamentos biológicos complexos de alto peso molecular e diversas fontes de origem celular, sequências de aminoácidos e perfis de glicosilação. Além disso, embora tenham sido descritas porcentagens distintas de formação de anticorpos, eles não são neutralizantes e, em consequência, não afetam a resposta ao tratamento. Por outro lado, há também medicamentos de mecanismo de ação diferente, como as terapias de redução de substrato (TRSs) de uso oral, o miglustate e o eliglustate, o que amplia as possibilidades terapêuticas para os pacientes com doença de Gaucher.

    Imiglucerase: 
    CEREZYME é produzido pela tecnologia de DNA recombinante utilizando cultura de células de mamíferos (obtidas do ovário de hamster chinês). A imiglucerase purificada é uma glicoproteína monomérica com 497 aminoácidos, contendo quatro locais de N-glicosilação (Mr = 60,430). A imiglucerase difere da alglucerase, Ceredase® - glicocerebrosidase de origem placentária – por um aminoácido na posição 495, em que a histidina é substituída por arginina. As cadeias de oligossacarídeos nos locais de glicosilação foram modificadas de maneira a terminarem com resíduos de manose. As estruturas do carboidrato modificado na imiglucerase são, de certa forma, diferentes das estruturas da glicocerebrosidase de origem placentária. Essas cadeias de oligossacarídeos terminando em manose da estrutura da imiglucerase são especificamente reconhecidas por receptores endocíticos para carboidrato, localizados nos macrófagos, células que acumulam lipídio na doença de Gaucher. 33

    Hemitartarato de eliglustate: 
    O eliglustate atua através da redução da produção de glicosilceramida, para que ela coincida com a taxa de deficiência de catabolismo em pacientes com DG1 impedindo, assim, o acúmulo da GL-1 e aliviando as manifestações clínicas. O eliglustate é um inibidor potente e específico da glicosilceramida sintetase, e age como uma terapia de redução do substrato (TRS), já que reduz a taxa de síntese de GL-1. O eliglustate é amplamente distribuído aos tecidos, incluindo a medula óssea e restaura o equilíbrio entre produção e depuração de glicocerebrosídeo (substrato) 34,35

    Riscos do não tratamento:
    Caso não seja realizado tratamento, tanto por falta de diagnóstico quanto por outro motivo, a doença de Gaucher tem potencial de prejudicar amplamente a qualidade de vida do paciente e causar complicações sérias. “O principal risco do não tratamento sempre é a complicação óssea, que é a mais frequente das complicações”, alerta Drª. Ana Maria Martins. Na ausência de tratamento - ou quando este é tardio -, ou quando a dose do medicamento é inadequada, a doença continua na medula óssea, provocando enfartes e necrose no osso. “O paciente pode continuar sofrendo com a dor crônica e crises ósseas, e pode chegar a necessitar a colocação de prótese no ombro ou no quadril, pelo quadro de osteonecrose”, complementa.

    O prognóstico da Doença de Gaucher mudou radicalmente após o surgimento da terapia de reposição enzimática (TRE) com imiglucerase. Em 1991, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o tratamento específico, por meio de TRE, com alglucerase (Ceredase®, Genzyme Corporation, Cambridge, MA, EUA). Alguns anos mais tarde foi aprovada a enzima recombinante imiglucerase (Cerezyme®, Genzyme Corporation, Cambridge, MA, EUA), pela FDA em 1994 e pela European Medicines Agency (EMA) em 1997. 28,29,36

    Diversas publicações demonstraram que essa TRE é capaz de reverter ou reduzir muitas das manifestações viscerais, hematológicas e ósseas da doença de Gaucher. Mais de 6.000 pacientes em todo o mundo recebem hoje tratamento com imiglucerase, com período de seguimento superior a 20 anos, o que torna essa TRE a de maior experiência clínica na doença de Gaucher tipo 1 e tipo 3. 28,29,36

    Eficácia e segurança para reverter ou reduzir muitas das manifestações viscerais, hematológicas e ósseas da doença de Gaucher com a TRE:

    A doença de Gaucher tipo 1 causa infiltração progressiva das células de Gaucher em vários órgãos, principalmente no baço, no fígado (doença visceral) e na medula óssea (doença óssea). A doença óssea é a maior causa de morbidade e incapacidade do paciente afetado pela doença de Gaucher tipo 1; ele é afetado em cerca de 80% a 90% dos casos, segundo a literatura. Vários compartimentos ósseos são afetados, o que causa alteração do metabolismo ósseo (turnover, remodelamento a mineralização).4,37-39

    Cerezyme® é a terapia que demonstrou eficácia clínica no tratamento da doença óssea na doença de Gaucher. Reduz significativamente o risco de necrose avascular, se iniciada até 2 anos após o diagnóstico, melhora significativamente a densidade mineral óssea e reduz o risco de eventos como fraturas, lesões líticas e infartos ósseos, diminui significativamente a dor óssea em 3 meses e reduz as crises ósseas em até 12 meses.3, 40-42

    De modo geral, 80% dos pacientes que recebem TRE com imiglucerase atingem as MTs relativas às citopenias e às organomegalias nos primeiros anos de tratamento. O mesmo se observa nas MTs ósseas.

    Um dos objetivos mais importantes da TRE é a manutenção da saúde óssea adequada. As complicações esqueléticas provocam incapacidade, aumento da morbidade e piora da qualidade de vida. Os objetivos das MTs ósseas incluem a diminuição ou eliminação da dor óssea nos primeiros dois anos de tratamento, a prevenção das crises ósseas, da osteonecrose e do colapso articular subcondral, além da melhora da densidade mineral óssea (DMO); Nos pacientes pediátricos, o alcance de massa esquelética normal ou ideal e o aumento da DMO cortical e trabecular no segundo ano; Nos pacientes adultos, o aumento da DMO entre o terceiro e o quinto ano.28,37

    Múltiplos estudos mostram a excelente eficácia do tratamento com terapia de reposição enzimática (TRE – Cerezyme®) para melhora da infiltração óssea.37, 41, 43-46
    O diagnóstico e a intervenção terapêutica precoces, assim como a dose adequada do tratamento, evitam, especialmente em crianças, o surgimento de complicações graves, como doença óssea irreversível e/ou patologias relacionadas à esplenectomia. O alcance das metas terapêuticas (MTs) constitui o fator prognóstico mais importante na avaliação do sucesso da TRE.28

    Os resultados de Cerezyme nos sintomas hematológicos e viscerais

    Observações entre oito e dez anos de tratamento imiglucerase, com adultos e crianças, têm descrito a ocorrência de respostas robustas, do ponto de vista hematológico (aumento e normalização do nível de hemoglobina e recuperação total ou parcial do número de plaquetas circulantes) e visceral (redução do tamanho de fígado e baço). A redução do baça melhora acentuadamente o hiperesplenismo, que é uma das causas dos problemas hematológicos, afastando a necessidade da esplenectomia.47-49

    A preservação do baço é extremamente favorável ao paciente, pois a esplenectomia aumenta o risco de infecções respiratórias e especialmente a sobrecarga da doença nos ossos, na medula óssea, aumentando o risco de complicações ósseas em longo prazo, como necrose avascular e fraturas patológicas. A melhora acentuada das alterações hematológicas e viscerais geralmente ocorre nos primeiros dois a três anos de tratamento. 47-49

    O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Gaucher (PCDT) recomenda orientações para o monitoramento de pessoas com doença de Gaucher. 

    Envolvimento ósseo: 
    Como o envolvimento ósseo é muito comum entre pessoas com doença de Gaucher, é importante que elas façam os exames regularmente para monitorar o estado dos seus ossos. Esses exames incluem radiografia simples (raio-X) de coluna lombar, bacia e ossos longos, ressonância nuclear magnética (RNM) de coluna lombar e fêmures, e densitometria óssea. De modo geral, esses exames devem ser repetidos a cada 12-24 meses.

    Envolvimento do fígado e/ou do baço:
    O aumento do fígado e/ou do baço é comum entre pessoas com doença de Gaucher. Para determinar a progressão, os tamanhos (volume) do baço e do fígado devem ser medidos a cada um ou dois anos por ressonância (RNM), ultrassonografia (USG) ou tomografia (TC).

    Anormalidades do sangue e exames bioquímicos:
    Exames laboratoriais como níveis de hemoglobina e contagens de plaquetas podem ajudar a medir a progressão da doença de Gaucher e o efeito do tratamento. O monitoramento consiste em exames de sangue para níveis de hemoglobina, plaquetas, fosfatase ácida, enzimas hepáticas e outros, a critério médico.

    CEREZYME é administrado por infusão intravenosa durante uma a duas horas. A posologia deve ser individualizada para cada paciente e pode variar de 2,5 U/kg de peso corporal três vezes por semana até 60 U/kg a cada duas semanas. O esquema de 60 U/kg a cada duas semanas corresponde à posologia utilizada na maioria dos dados disponíveis. A gravidade da doença pode indicar que o tratamento deve ser iniciado com dose mais alta ou frequência maior de administração. Ajuste de dose deve ser feito em bases individuais, podendo aumentar ou diminuir, dependendo do sucesso terapêutico obtido, determinado pela avaliação rotineira completa das manifestações clínicas do paciente.32

    Avaliações mínimas para monitoramento da doença de Gaucher52:

    Documentos necessários para prescrição e dispensação da TER:

    - Laudo para Solicitação/Autorização de Medicamentos de Dispensação Excepcional (LME) devidamente preenchido pelo médico solicitante;
    - Termo de consentimento ou Esclarecimento e Responsabilidade
    - A receita médica, com identificação do paciente em duas vias, legível e com do nome princípio ativo e dosagem prescrita;
    - Relatório médico;
    - Exames médicos comprobatórios (leucócitos ou genotipagem);
    - Raio X;
    - Ultrassonografia;
    - Documentos pessoais (Cópia de RG, comprovante de residência e cartão do SUS);
    - Autorização para retirada por terceiros: no caso do usuário solicitar a terceiro a retirada de seu medicamento. A cada data de retirada do produto;
    - Receita médica;
    - Documento de identidade;
    - Exames de laboratório:

    A cada 3 meses: hemograma completo e contagem de plaquetas

    A cada 6 meses: ultrassonografia abdominal

    A cada 12 meses: raio X dos ossos longos

    1. Charrow J, Dulisse B, Grabowski GA, Weinreb NJ. The effect of enzyme replacement therapy on bone crisis and bone pain in patients with type 1 Gaucher disease. Clin Genet. 2007;71(3):205-11. 
    2. Green BA, Alexander AAZ, Hill PR, Lowe LH. Imaging findings in pediatric type 1 Gaucher disease: what the clinician needs to know. J Pediatr Hematol Oncol. 2011;33(4):301-5.
    3. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=355
    4. Di Rocco M, Andria G, Deodato F, Giona F, Micalizzi C, Pession A. Early diagnosis of Gaucher disease in pediatric patients: proposal for a diagnostic algorithm. Pediatric Blood Cancer. 2014;61(11):1905-9. Disponível em: .
    5. Mistry KP, et al. A reappraisal of Gaucher disease. Diagnosis and disease management algorithms. Am J Hematol 2011;86:110–5.
    6. Thomas AS, et al. Diagnosing Gaucher disease: an on-going need for increased awareness amongst haematologists. Blood Cells Mol Dis. 2013.
    7. Cassinerio E, et al. Gaucher disease: a diagnostic challenge for internists. Eur J Intern Med. 2014 Feb;25(2):117-24.
    8. Mistry PK, Sadan S, Yang R, Yee J, Yang M. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among hematologists-oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematol. 2007;82(8):697-701.
    9. Machaczka M, Markuszewska-Kuczyńska A, Regenthal S, et al. Clinical utility of different bone marrow examination methods in diagnosis of adults with sporadic Gaucher disease type 1. Pol Arch Ped Wewn. 2014. pii: AOP_14_071. http://pamw.pl/en/issue/article/25188399.
    10. Grabowski GA, Petsko GA, Kolodny EH. Chapter 146: Gaucher disease. Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill; 2014. http://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=474&sectionid=45374148. Accessed July 14, 2014. 
    11. Hematology: basic principles and practice, 6th edition. Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, Heslop HE, Weitz JI, Anastasi J, eds. Philadelphia, PA: Saunders, an imprint of Elsevier Inc.; 2013.
    12. O’Donnell M. Acute leukemias. Cancer management. Cancer network website. http://www.cancernetwork.com/cancer-management/acute-leukemias. Accessed December 1, 2014. 
    13. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet. 2012;380(9844):848-857. 
    14. Al-Farsi K. Multiple myeloma: an update. Oman Med J. 2013; 28(1):3-11.
    15. Shah D. Multiple myeloma clinical presentation. Medscape website. http://emedicine.medscape.com/article/204369-clinical. Accessed December 1, 2014. 
    16. Sanjay Vinjamaram et al. Non-Hodgkin Lymphoma Clinical Presentation. Medscape, 2019.
    17. Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. Br J Haematol. 1997;96(1):111-116. 
    18. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;340(17):1330-1340. 
    19. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O’Brien S, Kurzrock R, Kantarjian HM. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172. 
    20. Hairy cell leukemia treatment (PDQ(R)). National Cancer Institute website. http://cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/hairy-cell-leukemia/Patient. Updated November 11, 2014. Accessed December 1, 2014. 
    21. Hairy cell leukemia facts (FS16). Leukemia & Lymphoma Society. White Plains, NY; October 2013. 
    22. Myelofibrosis facts (FS14). Leukemia & Lymphoma Society. White Plains, NY; October 2013. 
    23. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2013;88(2):141-150. 
    24. Thiele J, Kvasnicka HM, Schmitt-Graeff A, et al. Effects of the tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (STI571) on bone marrow features in patients with chronic myelogenous leukemia. Histol Histopathol. 2004;19(4):1277-1288.
    25. Miri-Moghaddam E, et al. Blood Cells Mol Dis. 2011; 46(1): 88–91. 
    26. Elstein D, Cohn GM, Wang N, Djordjevic M, Brutaru C, Zimran A. Early achievement and maintenance of the therapeutic goals using velaglucerase alfa in type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2011;46(1):119-23. 
    27. Drelichman G, Fernández EN, Basack N, Aversa L, Aguilar G, Larroudé MS, et al. Actualización del consenso argentino de enfermedad de gaucher: grupo argentino para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de gaucher. Hematologia. 2015;19:4-51. 
    28. Grabowski G, Golembo M, Shaaltiel Y. Taliglucerase alfa: An enzyme replacement Therapy using plant cell expression technology. Mol Genet Metab. 2014;112(1):1-8.
    29. Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, Mistry P, Pastores GM, Prakesh-Cheng A, et al. Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Genet Med. 2005;7(2):105-10.
    30. Biegstraaten M, Cox TM, Belmatoug N, Berger MG, Collin-Histed T, Vom Dahl S, et al. Management goals for type 1 Gaucher disease: an expert consensus document from the European working group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2018;68:203-8.
    31. BULA DO PRODUTO_CEREZYME
    32. Lukina E, Watman N, Dragosky M, et al. Eliglustat, an investigational oral therapy for Gaucher disease type 1: phase 2 trial results after 4 years of treatment. Blood Cells Mol Dis. doi: 2014;53(4):274-276.
    33. Peterschmitt MJ, Burke A, Blankstein L, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of eliglustat tartrate (Genz-112638) after single doses, multiple doses, and food in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2011;51(5):695-705
    34. Weinreb NJ, Goldbatt J, Villalobos J, Charrow J, Cole JA, Kerstenetzky M, et al. Long-term clinical outcomes in type 1 Gaucher disease following 10 years of imiglucerase treatment. J Inherit Metab Dis. 2013;36:543-553
    35. Roca-Espiau M. Aspectos óseos de la enfermedad de Gaucher. Med Clin (Barc). 2011;137(Supll 1):23-31.  
    36. Drelichman G, Fernández Escobar N, Basack N, Aversa L, Larroude MS, Aguilar G, et al. Skeletal involvement in Gaucher disease: an observational multicenter study of prognostic factors in the Argentine Gaucher disease patients. Am J Hematol. 2016;91(10):E448-53. 
    37. Mucci JM, Rozenfeld P. Pathogenesis of bone alterations in Gaucher disease: the role of immune system. J Immunol Res. 2015;2015:192761.
    38. Mistry PK, et al. Timing of initiation of enzyme replacement therapy after diagnosis of type 1 Gaucher disease: effect on incidence of avascular necrosis. Br J Haematol. 2009;147(4):561-570
    39. Sims KB, et al. Improvement of bone disease by imiglucerase (Cerezyme) therapy in patients with skeletal manifestations of type 1 Gaucher disease: results of a 48-month longitudinal cohort study. Clin Genet. 2008;73(5):430-440.
    40. Wenstrup RJ, et al. Effect of enzyme replacement therapy with imiglucerase on BMD in type 1 Gaucher disease. J Bone Miner Res. 2007;22(1):119-126. 
    41. Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br J Radiol. 2002;75 Suppl 1:A2-12.
    42. Maas M, Poll LW, Terk MR. Imaging and quantifying skeletal involvement in Gaucher disease. Br J Radiol. 2002;75(Suppl 1):A13-24. (A)
    43. Maas M, van Kuijk C, Stoker J, Hollak CE, Akkerman EM, Aerts JF, et al. Quantification of bone involvement in Gaucher disease: MR imaging bone marrow burden score as an alternative to Dixon quantitative chemical shift MR imaging − initial experience. Radiology. 2003;229(2):554-61.
    44. DeMayo RF, Haims AH, McRae MC, Yang R, Mistry PK. Correlation of MRI-based bone marrow burden score with genotype and spleen status in Gaucher’s disease. AJR Am J Roentgenol. 2008;191(1):115-23. 
    45. Maas M, Poll LW, Terk MR, Roca-Espiau M, Bembi B, Weinreb NJ, et al. Response of Gaucher bone disease to enzyme replacement therapy. Br J Radiol. 2002;75(Suppl 1):A25-36. (B)
    46. Camelo Jr JS, Cabello JF, Drelichman GG, Kerstenetzky MM, Sarmiento IC, Ordoñez SS, et al. Long-term effect of imiglucerase in Latin American children with Gaucher disease type 1: lessons from International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry. BMC Hematology. 2014;14:10.
    47. Charrow J, Scott R. Long term treatment outcomes in Gaucher disease. American Journal of Hematology. 2015;90(S1):S19.
    48. Andersson H, Kaplan P, Kacena K, Yee J. Eight-year clinical outcomes of long- -term enzyme replacement therapy for 884 childen with Gaucher disease type 1. Pediatrics. 2008;122:1182-1190.
    49. Martins AM, et al. Recommendations on diagnosis, treatment, and monitoring for Gaucher disease. J Pediatr. 2009 Oct;155(4 Suppl):S10-8.
    50. Weinreb NJ, et al. Gaucher disease type 1: revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol. 2004;41(4 Suppl 5):15-22.
    51. Vom Dahl S, et al. Evidence-based recommendations for monitoring bone disease and the response to enzyme replacement therapy in Gaucher patients. Curr Med Res Opin. 2006;22(6):1045-64.
    52. Kaplan P, et al. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children. Eur J Pediatr. 2013;172(4):447-58.
    53. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Gaucher. Portaria Nº 1.266, de14 de Novembro de 2014. Disponível em: http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/dezembro/15/Doen--a-de-Gaucher.pdf
    54. Packman W, et al. Living with Gaucher disease: Emotional health, psychosocial needs and concerns of individuals with Gaucher disease.
    55. Mistry PK, Weinreb NJ, Kaplan P, Cole A, Gwosdow AR, Hangartner T. Osteopenia in Gaucher disease develops early in life: response to imiglucerase enzyme therapy in children, adolescents and adults. Blood Cells, Molecules and Diseases. 2011. p. 66-72.

Compartilhar