Pode ser Fabry?

Saiba mais sobre a doença de Fabry e como fazer o diagnóstico diferencial

O que é a doença de Fabry?

A doença de Fabry é uma doença de depósito lisossômico ligada ao cromossomo X que afeta homens, mulheres e crianças de todas as etnias.1,2 Estima-se que a prevalência da doença de Fabry seja entre 1:40.000 em homens e 1:20.000 em mulheres.1

Fisiopatologia

Na doença de Fabry, mutações no gene GLA, localizado no cromossomo X, resultam em defeitos na síntese e/ou função da alfagalactosidase A (alfa-gal-A).2

A alfa-gal-A é uma enzima lisossômica que metaboliza a globotriaosilceramida (também conhecida como GL-3 ou Gb-3) e assim impede seu acúmulo. A deficiência total ou parcial de alfa-gal-A leva ao depósito progressivo de glicoesfingolipídeos, sobretudo GL-3, em lisossomos de vários tipos celulares.2

Na doença de Fabry, o acúmulo de GL-3 já se inicia no período pré-natal, ou no útero, e continua ao longo da vida.3 Com o avanço da idade, o acúmulo lisossômico progressivo de GL-3 – em especial na microvasculatura – causa insuficiência renal, doenças cardíacas, AVC e morte prematura, geralmente na terceira ou quarta década de vida.1-3

Quem é afetado? Padrão genético

Por estar ligada ao cromossomo X, a alteração genética que causa a doença de Fabry pode ser transmitida por homens e mulheres, e as mulheres não são apenas portadoras.

Os homens têm 100% de chance de transmitir o gene alterado às suas filhas e 0% de chance de transmiti-lo aos filhos, enquanto as mulheres com doença de Fabry têm 50% de chance de transmitir o gene alterado para cada filha e filho, independentemente do gênero.2

Mulheres com o gene GLA alterado desenvolvem Fabry, porém as manifestações podem ser bastante variáveis, devido à inativação do cromossomo X específica de órgão e tecido.2

Em função do padrão genético da doença, quando você identifica um paciente com Fabry, você identifica uma família com Fabry.1 A cada paciente diagnosticado, podem-se identificar, em média, mais 5 membros da família afetados a partir da triagem familiar.1 

A importância do diagnóstico precoce

A doença de Fabry não apresenta sinais e sintomas muito específicos, demonstrando semelhança com outras patologias.2 Por isso, é comum a demora no diagnóstico final.2 A doença de Fabry pode ser confundida e diagnosticada como artrite reumatoide ou juvenil, febre reumática, síndrome de Raynaud, neurose, lúpus, apendicite aguda ou esclerose múltipla.2,4

Quando diagnosticado precocemente, o paciente tem a possibilidade de um tratamento e acompanhamento adequados e, consequentemente, uma melhor qualidade de vida.Em alguns casos de quadros mais avançados, o paciente pode até não se beneficiar tanto com a terapia por possíveis complicações irreversíveis, mas poderá ter informações sobre a sua doença e a possibilidade de trazer o diagnóstico para outros familiares que possam estar em risco, muitas vezes de forma precoce, evitando assim as complicações graves da doença.

Sinais e sintomas

Sinais e sintomas precoces da doença de Fabry podem começar na infância ou adolescência e incluir dor nas extremidades (acroparestesia), distúrbios gastrointestinais, angioqueratomas, hipoidrose e proteinúria, entre outros.2,3 

Conforme a doença de Fabry progride, podem ocorrer declínio da função renal e cardiomiopatia hipertrófica (CMH), havendo risco de desenvolvimento de complicações fatais, como doença renal em estágio terminal (DRET), acidente vascular cerebral (AVC), fibrose cardíaca, arritmias e morte prematura.2 Os sinais e sintomas apresentam variações de acordo com a fase da vida em que o paciente se encontra.2 Devido à manifestação clínica heterogênea da doença, é possível um paciente ter doença de Fabry e estar assintomático.2 Nesse caso é fundamental o acompanhamento médico, pois o acúmulo de substratos da doença ocorre silenciosamente e contribui para danos irreversíveis e de longo prazo em órgãos e tecidos.

Como diagnosticar

Para os homens, o diagnóstico é feito pela análise da atividade da enzima alfa-gal-A em amostras de sangue. Se o ensaio enzimático de alfa-GAL revelar atividade enzimática abaixo do valor de referência, o paciente tem doença de Fabry.2 É importante ressaltar que com essa identificação o ideal é que a amostra de sangue seja encaminhada para teste de DNA para identificação da alteração genética do paciente.2

Para as mulheres, é necessário realizar o teste de DNA diretamente, com amostra de sangue ou saliva.2 Isso porque os níveis da enzima alfa-GAL podem ser baixos ou quase normais em mulheres.

Em razão do padrão genético da doença, o diagnóstico de qualquer paciente com Fabry deve ser seguido da análise da história familiar e construção de heredograma, visando à triagem de outros familiares em risco de ter a doença de Fabry.1,2 A construção do heredograma é o primeiro passo para a identificação de outros membros da família com Fabry. O histórico familiar positivo é um forte indicador da doença de Fabry, entretanto há relatos de mutações espontâneas ou novas. Consequentemente, a ausência de histórico familiar não exclui o diagnóstico da doença de Fabry.1,2

A doença de Fabry possui manifestação clínica heterogênea, em que são observados desde pacientes assintomáticos até gravemente afetados.2 Para os casos em que os pacientes são assintomáticos, o processo de diagnóstico é o mesmo, porém é essencial o monitoramento da progressão da doença, pois garante que o paciente receba o manejo adequado de forma mais assertiva.2

O biomarcador Lyso-Gb3 somado à medição da atividade enzimática pode ser uma ferramenta de diagnóstico.2 Além disso, os níveis de lyso-Gb3 no corpo são um importante marcador da gravidade e progressão da doença, sendo um exame bastante útil no monitoramento e estadiamento da doença, inclusive para determinar o início e avaliar a resposta ao tratamento.2,3
 

O impacto da doença de Fabry nos demais órgãos

Manejo e tratamento


A doença de Fabry não tem cura, mas, apesar de grave, tem tratamento.2
E, quando iniciado precocemente, possibilita melhor qualidade de vida.2 Atualmente, uma opção terapêutica é a TRE (terapia de reposição enzimática).2,49 Ela é feita por meio de uma infusão sanguínea e o objetivo é repor a falta completa ou parcial da enzima, independente de qual mutação levou à doença de Fabry.2,49,50 

Fabrazyme é uma das formulações aprovadas para a TRE e é a opção terapêutica com a maior dosagem (beta-agalsidase – 1 mg/kg/bissemanal).2 Esse medicamento é indicado para uso adulto e pediátrico para pessoas acima de 8 anos.50 Estudos comprovam que a maior dose oferecida pela beta-agalsidase pode promover melhor depuração do GL-3 nos lisossomos e melhor controle da doença.51

O tratamento engloba uma abordagem multidisciplinar2,4 que pode incluir geneticista, conselheiro genético, nefrologista, neurologista e cardiologista, além de outros profissionais de saúde. É importante que cada especialista monitore os pacientes com doença de Fabry quanto à emergência de novos sintomas, bem como a triagem dos sintomas existentes.  


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