Doença de Fabry

A doença de Fabry é uma doença de depósito lisossômico ligada ao cromossomo X que afeta homens, mulheres e crianças de todas as etnias.^1,2 Estima-se que a prevalência da doença de Fabry seja entre 1:40.000 em homens e 1:20.000 em mulheres.¹

Na doença de Fabry, mutações no gene GLA, localizado no cromossomo X, resultam em defeitos na síntese e/ou função da alfa-galactosidase A (alfa-gal-A).²

 A alfa-gal-A é uma enzima lisossômica que metaboliza a globotriaosilceramida (também conhecida como GL-3 ou Gb-3) e assim impede seu acúmulo. A deficiência total ou parcial de alfa-gal-A leva ao depósito progressivo de glicoesfingolipídeos, sobretudo GL-3, em lisossomos de vários tipos celulares.² 

Na doença de Fabry, o acúmulo de GL-3 já se inicia no período pré-natal, ou no útero, e continua ao longo da vida.³ Com o avanço da idade, o acúmulo lisossômico progressivo de GL-3 – em especial na microvasculatura – causa insuficiência renal, doenças cardíacas, AVC e morte prematura, geralmente na terceira ou quarta década de vida.^11,3

Recentemente, o Liso-Gb3, principal biomarcador da atividade da doença de Fabry, também tem sido associado a fisiopatologia da doença de Fabry e aos desfechos de longo prazo da doença⁴ 

A doença de Fabry é muito variável na forma como se manifesta clinicamente. Ou seja, podemos encontrar pessoas assintomáticas a gravemente doentes¹. Nessa doença progressiva, o número de órgãos afetados e sintomas apresentados pode variar de acordo com cada paciente e com a faixa etária, além de poder se manifestar de maneiras diferentes em homens e mulheres.¹ 

Figura ¹. Confira os principais sintomas da doença de Fabry por faixa etária¹: 

 Adultos

 Crianças

Por estar ligada ao cromossomo X, a alteração genética que causa a doença de Fabry pode ser transmitida por homens e mulheres, e as mulheres não são apenas portadoras.²

Os homens têm 100% de chance de transmitir o gene alterado às suas filhas e 0% de chance de transmiti-lo aos filhos, enquanto as mulheres com doença de Fabry têm 50% de chance de transmitir o gene alterado para cada filha ou filho, independentemente do gênero.² 

Mulheres com variantes patogênicas no gene GLA podem desenvolver as manifestações clínicas de Fabry, porém devido à inativação aleatória do cromossomo X, essa manifestação pode ser bastante heterogênea entre os sistemas acometidos, apresentando de casos leves a casos tão graves quanto ao dos homens.² 

Em função do padrão genético da doença, quando você identifica um paciente com Fabry, você identifica uma família com Fabry.5 A cada paciente diagnosticado, podem-se identificar, em média, de 5 a 15 familiares afetados a partir da triagem familiar.⁵ 

Figura 2: Padrão de herança da doença de Fabry¹  

A doença de Fabry não apresenta sinais e sintomas muito específicos, demonstrando semelhança com outras patologias.¹ Por isso, é comum a demora no diagnóstico final.¹ A doença de Fabry pode ser confundida e diagnosticada como artrite reumatoide juvenil, febre reumática, síndrome de Raynaud, neurose, lúpus, apendicite aguda ou esclerose múltipla.^1,6

Figura 3 Média de atrasos no diagnóstico da doença de Fabry⁷:

Embora seja considerada uma doença rara, a prevalência da doença de Fabry em pacientes com certos distúrbios, como doença renal crônica (DRC) sem causa definida, Cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e Acidente Vascular Cerebral (AV) precoce, é superior à da população em geral.^8,9 Consequentemente, em pacientes com essas manifestações clínicas, a doença de Fabry deve ser considerada um diagnóstico diferencial e os pacientes devem ser investigados^8,9. 

O diagnóstico em homens é feito pela atividade enzimática de alfa-galactosidase A (α-GAL) em plasma, leucócitos, fibroblastos de pele cultivados, tecido de biópsia ou sangue seco e em caso de atividade enzimática baixa, é realizada a análise de DNA para identificação da variante genética; enquanto o diagnóstico em mulheres é feito pela análise de DNA para identificação da variante genética.¹⁰

Como as mulheres com doença de Fabry podem ter atividade α-GAL em níveis baixos ou normais, deve ser realizada a análise de DNA.¹⁰  Embora mulheres com mutação no gene GLA possam ser assintomáticas ou apresentar manifestações clínicas leves, elas podem apresentar quadros tão graves quantos os homens, sendo importante o seu diagnóstico. O diagnóstico permite que profissionais monitorem sintomas novos e progressão da doença, além de ajudar a identificar outros membros da família com a doença¹⁰. 

O biomarcador Liso-Gb3 somado à medição da atividade enzimática pode ser uma ferramenta de diagnóstico.⁶ Além disso, os níveis de Liso-Gb3 no corpo são um importante marcador da gravidade e progressão da doença, sendo um exame bastante útil no monitoramento e estadiamento da doença, inclusive para determinar o início e avaliar a resposta ao tratamento.⁶ 

 Nefrologia

A doença renal é uma das principais complicações da doença de Fabry.^1,11 A prevalência da doença de Fabry na população em diálise é aproximadamente 100 a 1.000 vezes superior à da população geral.¹² Pacientes com doença de Fabry estão em alto risco de progredir para doença renal em estágio terminal (DRT) precocemente (30 a 50 anos e na adolescência).¹³  

O dano renal, como resultado do acúmulo de GL-3 em várias células renais, pode se iniciar já na primeira década de vida e, geralmente, precede alterações laboratoriais e o aparecimento de sintomas clínicos^14,15. 

Em homens e mulheres, o acúmulo progressivo de GL-3 nos podócitos, seguido de lesão podocitária, manifesta-se posteriormente como proteinúria e redução na taxa de filtração glomerular, o que pode levar à DRC e/ou progredir para DRT^14,15 
 
Figura 4: Manifestações renais ao longo do tempo^14,18

A European Renal Best Practice recomenda a triagem de homens abaixo dos 50 anos de idade com DRC sem causa definida e de mulheres de qualquer idade com DRC sem causa definida e outros sintomas associados à doença de Fabry¹⁹. 

Cardiologia

Doença cardíaca é a causa de morte mais comum em pacientes com doença de Fabry.^20,22 Manifestações cardíacas sem explicação podem indicar doença de Fabry.^20,22. Estima-se que a prevalência da doença em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda (HVE) ou CMH seja de pelo menos 1 em 100..^20,22 

49% dos homens e 35% das mulheres com a doença tiveram evento cardíaco com idade média de 36 e 44 anos, respectivamente¹⁷. Eventos cardíacos podem ocorrer na adolescência também.¹⁷ 

 Hipertrofia cardíaca, fibrose e alterações de condução podem ser causadas pelo acúmulo de GL-3 nas células cardíacas, o que afeta adversamente a estrutura e a função do coração.²³ Outras manifestações cardíacas podem incluir: alterações no eletrocardiograma, intervalos curtos de repolarização precoce, bloqueio atrioventricular, alterações na repolarização, alterações em ST-T e/ou arritmias.²³ O acúmulo progressivo de GL-3 nos cardiomiócitos ao longo do tempo pode levar à hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e à insuficiência cardíaca.²³

Figura 5:Manifestações cardíacas ao longo do tempo^17,18,24,27

As diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam uma busca sistemática da causa subjacente de aumento da espessura na parede do VE que inclua testes laboratoriais especializados e análises genéticas.²⁸ Dessa forma, a triagem de pacientes com HVE ou CMH sem causa definida para doença de Fabry é chave para identificar pacientes e familiares.²⁸ 

Neurologia

As estimativas de prevalência da doença de Fabry em pacientes com AVC precoce variam de 1% a quase 5%, muito acima da população geral.²⁹ Com base em dados de registro, a idade média do primeiro AVC é de 39 anos em homens e 46 anos em mulheres.³⁰ 

Na doença de Fabry, GL-3 pode se acumular nos neurônios periféricos e centrais, bem como nos vasos sanguíneos cerebrais, causando: ³⁶ 
 

• Dor neuropática e sintomas autonômicos desencadeados por danos em neurônios e axônios periféricos.³⁶ 
• Comprometimento cognitivo e transtornos do humor, evidenciados por lesões de substância branca.³⁶ 

 O acúmulo de GL-3 causa dano neural, principalmente às pequenas fibras nervosas dos sistemas nervosos periféricos somático e autônomo.³⁶   A dor é um dos primeiros sintomas de Fabry, atingindo de 60% a 80% dos meninos e meninas afetados pelo fenótipo clássico, o que impacta a qualidade de vida.¹ Os meninos geralmente são mais novos do que as meninas quando aparecem os primeiros sintomas.³⁶ Dois tipos de dor foram descritos:¹
 

• Crises episódicas (“crises de Fabry”) – dor agonizante em queimação, que se inicia nas extremidades e irradia para as partes internas dos membros e por todo o corpo.³⁶ 
• Dor crônica – parestesia com queimação e formigamento.³⁶ 

 
Complicações no sistema nervoso central  

 
As características neuropáticas periféricas iniciais da doença de Fabry são frequentemente seguidas, na idade adulta, de complicações cerebrovasculares e disfunção autonômica.²⁹
A doença de Fabry é, muitas vezes, diagnosticada erroneamente como esclerose múltipla por conta das lesões de substância branca.²⁹ 

Algumas das características neurológicas mais prejudiciais da doença de Fabry são causadas por lesões cerebrovasculares, que são resultado do envolvimento multifocal de pequenos vasos sanguíneos.³⁰ O envolvimento cerebrovascular pode levar a uma variedade de sinais e sintomas que vão de leve a grave.³⁰ Entre eles, estão dor de cabeça, vertigem/tontura, ataques isquêmicos transitórios e derrames isquêmicos.³⁰
  
Figura 6: Manifestações neurológicas ao longo do tempo^1,18,30,34

 Pediatria

O acúmulo de GL-3 pode se iniciar já no pré-natal ou no útero e continuar ao longo da vida.⁶ O início clínico da doença de Fabry ocorre na infância e sua apresentação pode ser sutil.⁶ Os sinais e sintomas são frequentemente interpretados como falsos ou atribuídos erroneamente a outros distúrbios, como febre reumática, eritromelalgia, neurose, síndrome de Raynaud, esclerose múltipla, polineuropatia desmielinizante crônica intermitente, lúpus, apendicite aguda, “dores de crescimento” ou petéquias.⁶ 

O curso clínico precoce da doença de Fabry costuma envolver sinais e sintomas que afetam principalmente a qualidade de vida: dor crônica, angioqueratomas, hipoidrose, intolerância a calor e a frio, e sintomas gastrointestinais.^6,35  
A dor é um dos primeiros sintomas de Fabry, atinge de 60% a 80% dos meninos e meninas afetados, o que reflete diretamente na qualidade de vida.¹ Os meninos geralmente apresentam sintomas antes das meninas.¹  

Em um estudo pediátrico baseado no Registro de Fabry, meninos e meninas com a doença começam a desenvolver sintomas desde tenra idade [média de 6 anos para meninos (n=194) e 9 anos para meninas (n=158)].³⁶ Ademais, alguns pacientes podem apresentar complicações graves precoces.³⁶ 

Oftalmologia

GL-3 e outros lipídeos podem se acumular nos olhos de pacientes com doença de Fabry, resultando em uma ampla gama de achados oculares e/ou queixas visuais.^6,37 Esses achados não costumam afetar a visão do paciente, mas podem ser patogenomônicos para doença de Fabry.^6,37

Um dos primeiros e mais comuns sinais da doença de Fabry é a cornea verticillata, observada em 53% 38 a 94% 39 dos pacientes com Fabry. O relato mais precoce em meninos é de 2 anos de idade e em meninas, de 6 anos de idade.^6,37 A cornea verticillata pode ser detectada com um exame de biomicroscopia de rotina.^6,37 

Figura 8 : Córnea veticillata na doença de Fabry¹

A cornea verticillata é um padrão simétrico, bilateral, semelhante a uma espiral, de depósitos epiteliais de GL-3 brancos, amarelos, marrons ou em pó na glândula lacrimal, emanados de um único vórtice⁶. Vários medicamentos, como amiodarona, também podem causar esse fenômeno e devem ser descartados.³⁷

Além de opacidades na córnea, os pacientes com doença de Fabry podem apresentar:  
• Catarata subcapsular posterior com depósitos esbranquiçados de material granular (catarata de Fabry);³⁷ 
• Dilatação aneurismática em vênulas de paredes finas na conjuntiva bulbar;³⁷ 
• Tortuosidade e angulação, leves a expressivas, dos vasos da retina.³⁷ 

 Dermatologia

A característica clínica mais marcante da doença de Fabry são os angioqueratomas, que se apresentam como:^6,10  
 
•   Lesões de coloração vermelho-escura ou púrpura na pele;^6,10  
•   Tamanho variado, de um ponto a vários milímetros de diâmetro;^6,10  
•  Não empalidecem com pressão;^6,10  
•   Geralmente distribuídos pelas nádegas, virilha, umbigo e coxas (distribuição de “calção de banho”).^6,10  

 
Figura 9:  Angioqueratomas na doença de Fabry¹

As angiectasias de coloração vermelho-escura a preto-azulada são tipicamente encontradas nas regiões da coxa (à esquerda) e umbigo (à direita) (“distribuição de calção de banho”).⁶  

As lesões geralmente aparecem durante a adolescência ou no início da idade adulta e podem se tornar maiores e mais numerosas com a idade.⁶ Os angioqueratomas são quase universais nos hemizigotos masculinos; aproximadamente 30% das mulheres heterozigotas apresentam alguma lesão cutânea.¹⁰
 

 Gastroenterologia

Os sintomas gastrointestinais (GI) da doença de Fabry podem estar relacionados à deposição de GL-3 nos gânglios autonômicos dos intestinos e vasos sanguíneos mesentéricos.² 

Apesar de comuns, os sintomas gastrointestinais ainda são uma manifestação pouco reconhecida de Fabry.¹ Até dois terços dos homens afetados e cerca de metade das mulheres sintomáticas podem apresentar sintomas gastrointestinais associados à doença de Fabry.¹ Os sintomas gastrointestinais costumam surgir na infância e geralmente permanecem presentes durante a vida adulta.¹ 

 Uma manifestação da doença de Fabry frequentemente negligenciada é a presença de sintomas gastrointestinais, incluindo dor abdominal (normalmente após as refeições), diarreia, náusea e vômito, que são causas relevantes de anorexia.¹  A síndrome do intestino irritável (SII), com diarreia predominante, é um diferencial no diagnóstico.¹ 

Reumatologia

Fadiga e dor podem mascarar-se como condições reumatológicas como lúpus, síndrome da fadiga crônica e artrite reumatoide ou juvenil.^1,6,10,40 Em um ambiente reumatológico, os sintomas mais comuns da doença de Fabry são^1,6,10,40: 
•   Dor nas articulações; ^1,6,10,40  
•   Dor aguda e crônica nas mãos ou pés, ou episódios agudos de dor agonizante irradiada nas extremidades, com duração de minutos a dias (“crises de Fabry”);^1,6,10,40 
•   Angioqueratomas: lesões cutâneas roxo-avermelhadas escuras que não embranquecem com a pressão e podem ser confundidas com vasculite;^1,6,10,40  
•   Febre recorrente que acompanha dor e associada a taxa elevada de sedimentação de eritrócitos.^1,6,10,40 

A Doença de Fabry não tem cura, mas apesar de grave, tem tratamento. E quando iniciado precocemente possibilita uma melhor qualidade
de vida.¹  

Atualmente, o tratamento mais recomendado é a TRE (terapia de reposição enzimática). Ela é feita por meio de uma infusão sanguínea e o objetivo é repor a falta completa ou parcial da enzima, independente de qual mutação levou à doença de Fabry.^2,42,42 

O tratamento engloba uma abordagem multidisciplinar^1,6 que pode incluir: 

 Geneticista;^1,6 

 Nefrologista;^1,6 

 Neurologista;^1,6 

 Cardiologista;^1,6 

Outros profissionais de saúde^1,6 

É importante que cada especialista monitore os pacientes com doença de Fabry quanto à emergência de novos sintomas, bem como a triagem dos sintomas existentes.¹

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